[发明专利]采用粒子晶体形态优化技术制备的N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物及制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物及其制剂。

背景技术

谷氨酰胺是人体内含量最为丰富的氨基酸之一，作为机体必需氨基酸，对多种器官及组织细胞具有重要而独特的代谢功能，但是由于其对酸碱、高温等不稳定，导致其临床应用受限。而谷氨酰胺与丙氨酸缩合形成的二肽产物－丙氨酰谷氨酰胺具有较好的水溶性，能耐受高温消毒，,常温下放置两年仍保持稳定,在人体内能迅速分解成L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，弥补了L-谷氨酰胺的不足,因此在临床上被广泛用作谷氨酰胺的替代品。

丙氨酰谷氨酰胺最早由德国森尤斯研制，1999年进口到中国。丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等重伤病人的治疗和恢复有重要作用，可缩短患者总住院时间。丙氨酰谷氨酰胺的使用能较好地维持血循环中淋巴细胞总数，缓解手术及化疗导致的免疫抑制。丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养的使用是十分有效的，能减轻胃肠癌手术化疗患者机体的蛋白分解，有效地改善氮平衡，维持血循环中淋巴细胞的数目，从而改善患者营养状况，增强机体对手术及化疗的耐受性，被公认为是肠外营养一个十分重要的组成部分。

目前已知的制备丙氨酰谷氨酰胺的方法有如下3种：

(1)以高光学纯度的手性试剂氯丙酸为起始原料与氯化亚砜反应生成氯丙酰氯，然后与L－谷氨酰胺在碱性条件下反应得到。最后在浓氨水中氨解得N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。国外申请的专利大多为此种方法，该方法的缺陷是所用原料为手性试剂，极为昂贵，不适于大规模工业生产。同时合成酰氯的步骤中所需温度较高会产生较多副反应在最后一步中可能产生内消旋体，对分离造成困难。且所合成的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺旋光低。

(2)以L-丙氨酸为原料与COCl₂反应生成N-羧酸酐然后与L-谷氨酰胺在水中反应pH值保持在10左右得到N-2-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该方法反应步骤少而简单，但该反应使用到的光气为剧毒物质，不利于管理，且对从业人员的操作规范要求极高，万一泄露会造成极大的危险和财产损失。

(3)以L-丙氨酸为原料，采用二碳酸二叔丁酯保护丙氨酸得到Boc-丙氨酸，Boc-丙氨酸的羧基用不同试剂活化生成不同的活性中间体，接着与L-谷氨酰胺在碱性条件下缩合生成Boc-丙氨酸-谷氨酰胺，然后用TFA水解脱去保护基得到N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该线路步骤较多，合成繁琐，所以总产率很低。

上述3种丙氨酰谷氨酰胺的常规制备方法，除上述缺陷外，制备过程中均缺乏对晶体形态的优化过程，因而其化合物性能方面都存在单方面的局限性。

为了克服上述制备中的问题，本发明人提出了一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的方法。此方法对晶体形成过程进行了优化控制，得到了纯度高、收率高、引湿性低、稳定性好的N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。制备过程中使用的合成原料价格均较低，毒性低，过程易于控制，工业化价值高。

使用上述发明中所述的N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物为原料，制备丙氨酰谷氨酰胺药物组合物。该制剂制备过程中不需任何赋形剂，较以往产品制备过程更加简单且具有更好的稳定性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物，该化合物通过采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、收率高、引湿性低、稳定性好的特点。

本发明所述的N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物制备包括下列步骤：

1、Boc-L-丙氨酸的合成

将水和2-甲基四氢呋喃、L-丙氨酸混合降温，加入氢氧化钠和二碳酸二叔丁酯反应，用稀盐酸调pH，用有机溶剂萃取3次，用饱和食盐水洗，有机相加入无水Na₂SO₄干燥5小时，过滤，负压旋蒸，得到Boc-L-丙氨酸。

2、N-羧基酸酐的合成

将Boc-L-丙氨酸、双(三氯甲基)碳酸酯、2-甲基四氢呋喃混合反应，悬蒸浓缩，加入正己烷，静置，抽滤，取滤出固体用2-甲基四氢呋喃溶解、过滤，取滤液悬蒸浓缩，加入正己烷、静置，抽滤，即得N-羧基酸酐。

3、N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成