[发明专利]用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素II受体拮抗剂

说明书

本申请是申请日为2007年10月4日、申请号为201110418865.6、发明名称为“用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素II受体拮抗剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及兽医学领域，尤其涉及预防或治疗猫全身性疾病(systemicdiseases)。具体而言，本发明涉及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中该方法包括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦，sartan)。

发明背景

在老年猫中肾脏疾病发病率较高，而认为慢性肾衰竭是最重要的肾脏疾病之一。据报导，在猫中慢性肾病(CKD)的发病率高达20％，其中53％的猫是7岁以上(Lefebre，Toutain2004，J.Vet.Pharm.Therap.27,265-281；WolfAMNorth.Am.Vet.Congress2006)。具有轻度至中度氮质血症及肾外临床体征(IRIS2&3期)的猫的存活时间为1至3年。认为早期管理与治疗可成功地影响CKD的预后(WolfAMNorthAm.VetCongress2006)。

无论其根本原因如何，慢性肾衰竭(CRF)至少在其末期的特征在于肾脏的不可逆结构病变。因此，最初位于一部分肾单位(例如，肾小球、肾小管周毛细血管、肾小管或间质组织)上的进行性不可逆病变由于其功能相互依赖性而最终导致最初未受影响的其余部分的肾单位发展病变。新的肾单位不能形成以代替疾病不可逆损伤的其他肾单位。在患有原发性肾氮质血症的猫的活体组织检测研究中，在70％样本中观察到有肾小管间质性肾炎，15％中有肾小球性肾病，11％有淋巴瘤，且2％中有淀粉样变。可通过肾功能降低或肾损伤的存在来鉴别CRF(Polzin,Osborne,Ross2005于:EttingerSJ,FeldmanCE(eds)TextbookofVeterinaryInternalMedicine，第6版，第2卷，第260章，1756-1785)。

血管紧张素II在病理生理学中发挥着重要作用，其尤其作为增加人类血压的最有效药物。已知血管紧张素II除了其增加血压的作用外，其也具有生长促进作用，该作用可引起左心室肥大、血管增厚(vascularthickening)、动脉粥样硬化、肾衰竭及中风。在小型动物中，通过任一ACE抑制剂抑制血管紧张素II的作用已经通过其同时降低血压并控制蛋白尿的能力而显示出肾脏保护作用。

当前治疗的目的在于通过维持肾小球灌注改善肾脏功能、尤其是肾小球功能而延缓猫疾病的发展。此包括限制饮食蛋白、改变饮食中脂质摄取、限制磷酸盐并用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗(P.J.Barber(2004)TheKidney,in:ChandlerEA,GaskellCJ,GaskellRM(eds)FelineMedicineandTherapeutics，第三版，BlackwellPublishing,Oxford,UK)。

ACE抑制剂(尤其是依那普利、贝那普利、咪达普利及雷米普利)最初是在小型动物药物中开发以控制慢性心力衰竭(CHF)。根据肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心力衰竭进展及在肾脏损伤进展中的病理生理学作用，这些药物已显示出可在小型动物(包括猫)中用于治疗慢性肾病(CKD)以延缓疾病的进展并降低发病率及痛苦。关于这方面的有力证据为最近在欧洲有可能批准贝那普利用于治疗猫科动物CRF(LefebreToutain，2004JVetPharmTherap27，265-281)。然而，ACE抑制剂的肾脏保护功能似乎是由于对蛋白尿的影响而不是因血压降低引起的。因为雷米普利对于血压的影响与安慰剂相当而降低蛋白尿，所以其显示这种现象(Remuzzi等人，2006JClinInvest116，(2)288-296)。

从临床观点来看，ACE抑制剂并不是阻断RAAS的优选靶标，这是由于其缺乏对血管紧张素I以及“血管紧张素逃逸(angiotensinescape)”现象的特异性；其中替代酶途径如组织蛋白酶、胰蛋白酶或心脏胃促胰酶也可转化血管紧张素I。此外，在用ACE抑制剂长期治疗期间，由于受刺激的肾素分泌使得ACE活性上调且血管紧张素I水平升高(Burnier&Brunner2000TheLancet，355637-645)。

发明概述

因此，本发明的一个目的在于提供一种治疗或预防猫的慢性肾病的新的治疗方法。