[发明专利]一种石杉碱甲脂微球制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种石杉碱甲脂微球制剂及其制法，属于医药技术领域

背景技术

石杉碱甲[Huperzine A，HupA]是从蕨类植物蛇足石杉中分离出的一种半萜生物碱，为高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。石杉碱甲为白色或类白色至微黄色结晶性粉末，熔点228～230℃,易溶于甲醇、氯仿，溶于乙醇，不溶于水。动物试验表明，本品口服吸收迅速而完全，分布也快，分布相半衰期为9.8分钟，生物利用度高，消除相半衰期为247.5分钟，主要通过药液以原型机代谢产物形式排出体外。现代药理学研究表明，石杉碱甲能与乙酰胆碱酯酶结合为复合物而显著抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高脑内乙酰胆碱水平作用维持达6小时。此外，还表现出广泛的神经保护以及对抗氧化应激、改善脑缺血损伤、修复记忆损害等作用。

近年来，国内大量临床研究表明，石杉碱甲对阿尔茨海默病、血管性痴呆、智力低下、精神分裂症等患者的学习、记忆障碍以及神经退行性疾病均具有一定的治疗效果。在目前用于治疗阿尔茨海默病的药物中，石杉碱甲不仅结构特殊，而且是一种高效、高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其抗乙酰胆碱酯酶的强度和持久性优于他可林、加兰他敏、多耐哌嗪、卡巴拉汀等。

目前，上市的石杉碱甲的剂型主要为普通片剂、胶囊剂和注射剂。但是，石杉碱甲为脂溶性极强的化合物，难溶于水，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。本发明以脂微球作为石杉碱甲递药体系，不仅解决了石杉碱甲难溶于水的缺点，还可以使药物选择性的在病变部位聚积，将治疗药物最大限度的运送到靶区，使治疗药物在靶区的浓度超出传统制剂的数倍甚至数百倍，提高了治疗效果。同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应明显减轻，达到高效低毒的效果。目前，国内外有关石杉碱甲脂微球制剂的报道尚未见到。

因此，如何针对石杉碱甲的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的石杉碱甲脂微球制剂是本发明需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种石杉碱甲脂微球制剂及其制备方法，本发明不仅具有良好的疗效，而且克服了石杉碱甲水不易溶解的缺点，减少了刺激性和毒副反应(头晕、恶心、呕吐、出汗等)，提高了药物稳定性。另外，本发明还显著提高了产品的载药量和包封率。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：石杉碱甲脂微球制剂，按重量份数计包括：

作为本发明一优选实施方案，所述的石杉碱甲脂微球制剂，主要由以下重量份数比的成分制成：

作为本发明一优选实施方案，其中，所述的注射用油为大豆油、玉米油、麻油，红花油，茶油，棉籽油，中链油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物，优选为大豆油和乙酰化单甘油酯，两者重量比为1:4～1:0.25。

作为本发明一优选实施方案，其中，所述的乳化剂为氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；优选重量比为1:1的氢化蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂；

作为本发明一优选实施方案，其中，所述的等张剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖和和海藻糖中的一种或一种以上的组合。

作为本发明一优选实施方案，其中，该制剂为注射剂、颗粒剂、散剂、口服液、合剂、片剂、硬胶囊、软胶囊或其它剂型。

本发明还提供了一种石杉碱甲脂微球的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)油相的制备：取部分乳化剂溶于溶剂中，加入石杉碱甲搅拌使其溶解，除去溶剂，然后加入剩余的乳化剂和注射用油，搅拌使其溶解，得到油相；

(2)水相的制备：将等张剂加入到水中，搅拌使其溶解，得到水相；

(3)初乳的制备：将步骤(1)中的油相加入步骤(2)中的水相中，经高速剪切分散，得到初乳；

(4)将初乳经过高压乳匀，再经高速剪切后进行挤压过膜，得到粒径均匀的微乳；

(5)冷冻干燥：将微乳冷冻干燥，得到冻干粉成品。

作为本发明一优选实施方案，其中，步骤(1)中所述的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或丙酮中的一种或一种以上的组合。

作为本发明一优选实施方案，其中，步骤(3)中高速剪切分散的时间为15～120分钟，剪切速度为2000～10000rpm，温度为45～80℃。

作为本发明一优选实施方案，其中，步骤(4)中所述的高压乳匀压力为600～3000bar，匀化次数2～5次，温度15～40℃。