[发明专利]取代三氨基三嗪类分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种新型的取代三氨基三嗪类分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制剂——N²-(呋喃-2-基甲基)-6-[2-(取代-基甲烯基)肼基]-N⁴-取代-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物以及制备方法。

背景技术

近年来，侵入性真菌感染的发病率和相关的死亡率已经极大程度上增加。临床上，白念珠菌(致死率：20％～40％)、新型隐球菌(致死率：20％～70％)和烟曲霉菌(致死率：50％～90％)被确证为侵染性真菌感染的三大主要病因。目前，抗真菌药物大体可分为四大类：多烯类(如两性霉素B，作用于真菌细胞膜脂质)、氟胞嘧啶类(如5-氟胞嘧啶，作用于真菌核酸)、唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶)和棘白菌素类(如阿尼芬净、卡泊芬净，作用于真菌细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶)。然而，这些抗真菌药物普遍存在抗菌谱窄、副作用强、生物利用度差、易产生耐药性、药物-药物相互作用严重等问题。例如，两性霉素B存在严重的肾毒性副作用，并产生大量一氧化氮，导致神经毒性；唑类化合物的耐药性问题显著；棘白菌素类口服无效，并且对新型隐球菌无效。因此，寻找具有全新作用机制、抗菌谱广、无交叉耐药性的新型抗真菌化学实体成为了抗真菌药物研究中的迫切任务。

大量实验证明，分泌型天冬氨酸蛋白酶(secreted aspartic protease，Sap)是白色念珠菌致病的重要毒力因素，并已经显示了作为抗真菌新靶点的良好前景。Sap2已经被证实具有多种生物学功能，如为自身细胞提供营养、附着和入侵宿主细胞、破坏宿主的保护屏障、损害宿主免疫应激反应等。同时，Sap2小分子抑制剂的研究仍处于起步阶段。

为了发现具有全新结构类型的新型Sap2小分子抑制剂，通过基于结构的虚拟筛选和进一步结构改造，得到N²-(呋喃-2-基甲基)-6-[2-(取代-基甲烯基)肼基]-N⁴-取代-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物，其具有Sap2抑酶活性，目前尚未见有该类化合物的合成及其Sap2抑酶活性和线虫体内抗真菌活性的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代三氨基三嗪类化合物。

本发明的第二个目的是，提供所述的三氨基三嗪类化合物的药学上可接受的盐类。

本发明的第三个目的是，提供所述的三氨基三嗪类化合物的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供所述的三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐类的应用。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：一种取代三氨基三嗪类化合物，所述的化合物的结构通式为：

其中:R₁为取代的苯环，R₂为取代的芳环、萘环或芳香杂环；

(1)苯环、萘环和芳香杂环各种取代基位置位于除去连接位置的其它任何位置，单取代或多取代，取代基指：氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素；其中，卤素包括F、Cl、Br、I；

(2)取代芳香杂环独立地表示：喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、吡啶、噻吩、噻唑、吡唑、呋喃、噁唑、异噁唑、哒嗪、吡嗪。

优选的，所述的化合物选自如下所示的化合物：

(1)R₁基团为R₂基团为

(2)R₁基团为R₂基团为

(3)R₁基团为R₂基团为

(4)R₁基团为R₂基团为

(5)R₁基团为R₂基团为

(6)R₁基团为R₂基团为

(7)R₁基团为R₂基团为

(8)R₁基团为R₂基团为

(9)R₁基团为R₂基团为

(10)R₁基团为R₂基团为