[发明专利]一种手性纳米纤维及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种手性纳米纤维及其制备方法和应用。

背景技术

热休克蛋白(Heat Shock Protein,HSP)是细胞中一种重要的调节蛋白，它参与了多种细胞的生理过程，如细胞增殖、细胞周期的维持等；而且，HSP也能够通过阻止蛋白质的变性以及促使变性蛋白质复性，保护胁迫条件下的细胞免受损伤。后续的研究发现，HSP不仅参与了正常组织细胞的生理代谢过程，而且在肿瘤的发展和恶化过程中也起到关键的作用。HSP90作为HSP蛋白质家族重要的组成成员与大多数肿瘤相关特征息息相关，这其中包括：持续的增殖信号、逃避生长抑制、诱导血管生成、活化侵袭和转移、抵抗细胞死亡、复制不止、逃避免疫损伤和基因组不稳定性；相比于正常细胞，肿瘤细胞中具有更高水平和高活性的HSP90，因此，可以通过抑制HSP90的生物活性来实现对肿瘤的治疗。

目前，针对HSP90癌症治疗的研究主要集中在发展HSP90的抑制剂方面，按来源可以将HSP90抑制剂分为天然抑制剂和人工抑制剂两大类。其中，格尔德霉素(geldanamycin,GA)是由吸水链霉菌中分离达到的，它能竞争性的结合与HSP90的N端ATP/ADP结合域，而且它与HSP90的亲和力远强于ATP和ADP，通过抑制HSP90的活性，从而破坏细胞生存、增殖和应激过程中关键的蛋白质的稳定性，最终能够起到抗肿瘤的作用；17-烯丙胺-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin,17-AAG)和17-二甲 氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-2-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin,17-DMAG)作为GA的两种衍生物具有和GA相似的作用机制；从真菌中分离得到的大环类抗生素-根赤壳菌素(radicicol,RA)也是HSP90N端的有效抑制剂，而且，它和HSP90的亲和力比GA和17-AAG的还要高；日本协和发酵公司研发的KF25706以及Ymamoto等研发的环丙基根赤壳菌素(cyclopropraradicicol)为RA的衍生物；从链霉菌发酵液分离得到的新生霉素能够通过与HSP90的C端的ATP/ADP结合位点结合，阻断HSP90的二聚体化作用，抑制HSP90正常功能，抑制肿瘤的增殖；来源于植物的多酚儿茶素、异黄酮类和β-胡萝卜素等都是HSP90抑制剂；除此之外，嘌呤为结构基础的抑制剂PU3、金属铂的络合物-顺铂(CDP)和短肽衍生物Phe-D-Trp-Leu都对HSP90有一定的抑制效果。虽然目前已经研究发现和人工合成了多种HSP90抑制剂，但是，这些抑制剂仍然存在着不足之处。例如，GA具有水溶性差、体内分布无特异性、肝毒性较强等特点；17-AAG也存在稳定性差、溶解度有限、生物利用率低等特点；RA也存在稳定性差的特点，在动物模型试验中缺乏抗肿瘤活性；其他一些抑制剂也存在着肿瘤抑制效果差或较高的毒副效应等特点。

通过对HSP90功能的深入研究发现，HSP90除了能够在细胞内促进蛋白质的折叠和稳定蛋白质的活性来发挥作用以外，它也能够定位在细胞膜表面或分泌到细胞外基质中通过与细胞外的蛋白质或活性因子发挥作用，改变细胞的信号通路，从而在肿瘤的侵袭和迁移中扮演着重要的作用。而且，相比于正常细胞只能在受到环境胁迫时才能分泌HSP90，多种肿瘤细胞能够组成型的分泌HSP90。因此，当抑制剂只针对细胞外的HSP90作用时，理论上它不仅能够有效地控制肿瘤的恶化进程，而且还极大地降低对正常细胞的毒副 作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性纳米纤维及其制备方法和应用，所述手性纳米纤维能克服现有的HSP90抑制剂的不足，在细胞外环境发挥功效。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种手性纳米纤维，所述的手性纳米纤维原料包括锌离子和手性氨基酸，

其中，所述手性纳米纤维的直径为120-160nm。

锌离子和氨基酸是人体重要的必须元素和组成成分，具有很好的生物相容性，锌离子和氨基酸结合会形成较长的纳米纤维结构，无法穿透细胞膜，避免了材料进入正常细胞内对HSP90功能产生影响造成毒副作用；而锌离子在与HSP90结合时，能够和HSP90的氨基酸残基发生配位作用，协助手性纳米纤维与HSP90发生作用。

手性纳米纤维的直径为120-160nm，相比于直径为100nm的手性纤维，本纤维具有更大的表面积能够结合更多的肿瘤相关蛋白质。