[发明专利]一种真菌转化的抗菌化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种真菌转化的抗菌化合物及其制备方法与应用。

背景技术

革兰氏阳性菌传播范围极广，可引起多种感染，是医院最常见的致病菌，其感染率也较高。近年来，由于抗生素的滥用等原因，耐药现象逐年增多，这是造成感染性疾病死亡率居高不下的主要原因之一。因此，积极开发具有高效、低毒的抗耐药药物意义重大。

微生物转化法是利用微生物体系对化合物进行结构修饰，其本质是酶的催化，其特点是具有高度的立体、位点和区域选择性，可以将化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转化成手性产物，同时可以对含有多个官能团的复杂天然化合物进行选择性结构修饰。因此，可以利用微生物转化对中药里含量大的主要活性成分进行结构修饰，获得新的活性化合物，既安全有效又可以降低药物研发成本。

狄尔斯－阿尔德反应(Diels-Alder反应)是一种环加成反应，其过程简单来说就是共轭双烯与取代烯烃(一般称为亲双烯体)反应生成取代环己烯。该反应是在1928年由德国化学家奥托·迪尔斯和他的学生库尔特·阿尔德首次发现。狄尔斯－阿尔德反应用很少的能量就能形成六元环，是碳碳键形成的主要反应之一。该反应一次生成两个碳碳键和最多四个相邻的手性中心，同时可以大大减少反应步骤，提高了合成的效率，所以在有机合成中很受重视。然而在自然界中发现的能够促进[4+2]Diels-Alder环化反应的天然酶蛋白很少，目前报道Diels-Alder催化酶仅有5个(Enzyme-catalysed[4+2]cycloadditionisakeystepinthebiosynthesisofspinosynA.,Nature,2011,473(7345):109-112；ThestructureofSpnF,astandaloneenzymethatcatalyzes[4+2]cycloaddition,NatureChemicalBiology,2015,11(4):256-258)，这些酶的结构非常新颖，能够高效、立体选择性催化天然产物反应，从自然界中寻找Diels-Alder酶及其相关的机制的研究长期吸引着众多研究者的兴趣。

发明内容

本发明的目的是提供一种真菌转化的抗菌化合物及其制备方法与应用。

本发明所提供的化合物，如式I所示：

所述化合物或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用也属于本发明的保护范围。

本发明的再一个目的是提供一种抗菌药物。

本发明所提供的抗菌药物的活性成分为所述化合物或其可药用盐。

在本发明中，所述抗菌药物具体为抗革兰氏阳性细菌的药物。

进一步，所述革兰氏阳性细菌可为如下中的至少一种：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、卡介苗和金黄色葡萄球菌。

在本发明的实施例中，所述卡介苗具体为牛型结核分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)减毒株BCG(Pasteur1173P2)；所述金黄色葡萄球菌具体为金黄色葡萄球菌ATCC6538；所述耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具体为记载于“Gosbell.Methicillin-resistantStaphylococcusaureus.AmericalJournalofClinicalDermatology.2004,5(4):239-259.”一文中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；所述枯草杆菌具体为枯草杆菌(Bacillussubtilis)ATCC6633。

所述抗菌药物中，所述化合物的质量含量可为0.1-90％。

所述抗菌药物的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

以所述化合物为活性成分制备的抗菌药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明的还一个目的是提供所述化合物的制备方法。