[发明专利]新型的类固醇化合物作为CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂

说明书

技术领域

本发明提供了一种为CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂的化合物，经口服或注射给药途径，作为用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本发明还描述了该新型化合物的合成方法。

技术背景

前列腺癌是人类特有的疾病，在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国前列腺癌发病率占第1位，死亡率仅次于肺癌。中国、日本、印度等亚洲国家前列腺癌发病率远低于欧美，但有增长趋势。

在我国，前列腺癌从1993年的1.71/10万男性人口增加到7.9人/10万男性，而且以每年10％的速度递增。伴随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来我国前列腺癌的发病可能进入高峰期。

已经证明，雄激素在前列腺癌的发展、生长及进展中起着重要作用。两种重要的雄激素为睾固酮和二氢睾固酮。睾丸合成约90％的睾固酮，其余10％由肾上腺合成。睾固酮借由集中于前列腺的酶类固醇进一步转化为更有效的雄激素DHT。

因前列腺癌通常为雄激素依赖型，因此外科或者药理学阉割减少雄激素产生为此适应症的主要治疗方案。雄激素剥夺已用于晚期前列腺癌及转移性前列腺癌的疗法。然而睾丸切除术减少睾丸的雄激素产生，但并不影响肾上腺中雄激素的产生。CYP17涉及雄激素生物合成的关键中间体，故其药理学抑制为有前景的治疗，其中睾丸，肾上腺以及外围雄激素生物合成均将减少，因此CYP17抑制为重要的前列腺癌研究方向。

临床上已经CPY17抑制剂药物，如醋酸阿比特龙于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势性前列腺癌。阿比特龙靶向抑制调节雄激素生成酶CYO17的活性，减少雄激素的生成，从而缓解肿瘤的生长。

而发布在2015年6月1日的《自然》(Nature)杂志上，来自克利夫兰诊所(ClevelandClinic)的研究人员第一次发现，阿比特龙(abiraterone，Abi)的代谢产物(D4A)比它的前体具有更强力的抗癌特性。

CYP21及CYP11B1为对皮质醇合成至关重要的两种酶，且皮质醇的过度的产生，已经牵涉库兴氏症群。库兴氏症群是指长期暴露于过量糖皮质素诱发的表现形式，且其可由各种原因引起。自发性库兴氏症群可由各原因引起，所有原因的共同之处在于肾上腺长期过量分泌皮质醇。

皮质醇过多症的短期和长期后果要求皮质醇含量必须正常化，外科乙醇垂体腺瘤仍代表一线治疗，在外科失败的情况下，接着放射治疗。二阻断皮质醇过量产生的安全有效的药物仍缺乏，药物治疗不为主要的治疗方案。

在药物治疗方向上，以阻断CYP21及CYP11B1为合理的治疗对策。已经有若干药物用于库兴氏症群，该药物包括甲比酮，酮康唑，甲苄米酯及米托坦。虽然这些药物在临床上有显著疗效，但效力因缺乏阻断CYP11B1活性效能而受限制。

本文提供阿比特龙代谢产物D4A前提药物，在体内迅速代谢成D4A，新前提药物具有很高的临床价值。

发明内容

本发明提供一种化学结构式A所示化合物或其药学上可接受的盐。

其中X为-C(O)-、-O-CH2-O-、膦酰基；

当X为：-C(O)-时，R¹为烷基、烷氧基、-CH-NH-R²、-NR³R⁴，其中R²为烷基、羟基烷基，R³为烷基，R⁴为烷基；

当X为-O-CH2-O-时，R¹为酰基、R⁵-O-C(O)-，其中R⁵为烷基、膦酰基；

当X为：膦酰基时，R¹不为任何取代基。

所述的化学式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于可接受的盐包括磷酸盐、硫酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸杞酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、氯化物、溴化物或碘化物。