[发明专利]用于制备神经氨酸衍生物的方法

说明书

本申请是申请号为201280062083.6、申请日为2012年12月13日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法。

背景技术

已知由下式表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的神经氨酸酶抑制活性且可用作用于治疗或预防流感的药物(专利文献1、2和3)：

[化学式1]

[其中R¹表示具有1-4个碳原子的烷基等，R²和R³可以相同或不同且表示氢原子或具有2-25个碳原子的脂族酰基，X表示羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基等，Y表示NH₂等，且Z表示氧原子等]。

已知方法A是一种用于制备由式(I)表示的化合物（其被包括在由前式表示的化合物内）或其药理学上可接受的盐的方法(前提条件是，由式(I)表示的化合物可以含有由式(II)表示的化合物的形式的位置异构体)：

[化学式2]

[其中R¹表示具有1-19个碳原子的烷基])(专利文献4)。

[化学式3]

。

[化学式4]

。

在前述方法A的路线图中，R¹表示C₁-C₁₉烷基，R²表示C₁-C₄烷基，R³、R⁶和R⁷独立地表示C₁-C₆烷基，R⁴和R⁵独立地表示氢原子、C₁-C₆烷基或苯基，或R⁴和R⁵一起形成环丁基、环戊基或氧代基团。

即，在方法A中，在有酸存在下使已知的化合物(1)与具有式R³OH的醇反应以产生化合物(2)(步骤A-1)，在有酸存在下使化合物(2)与乙酸酐反应以产生化合物(3)(步骤A-2)，使化合物(3)与具有式NaOR³的化合物反应以产生化合物(4)(步骤A-3)，使化合物(4)与化合物(5)或化合物(6)反应以产生化合物(7)(步骤A-4)，在有碱存在下使化合物(7)与具有式(R²O)₂SO₂的化合物反应以产生化合物(8)(步骤A-5)，在有路易斯酸存在下使化合物(8)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物(9)(步骤A-6)，使化合物(9)与三苯基膦反应(步骤A-7a)，用碱和水处理在步骤A-7a中得到的化合物(步骤A-7b)以产生化合物(10)(步骤A-7)，使化合物(10)与化合物(11)反应以产生化合物(12)(步骤A-8)，使化合物(12)与水反应以产生化合物(13)(步骤A-9)，和在有酸存在下使化合物(13)与化合物(14)反应以产生化合物(I)(步骤A-10)[其可以包括由式(II)表示的化合物]。

在前述方法A的路线图中，还已知由式(13)表示的化合物的三氟乙酸盐具有优良的神经氨酸酶抑制活性且可用作用于治疗或预防流感的药物(非专利文献1或2)：

[化学式5]

。

在前述的专利文献4的方法A中，通过在步骤A-6中在有路易斯酸存在下使化合物(8)与叠氮基三甲基硅烷反应，产生化合物(9)。由于必须分解残余的叠氮基三甲基硅烷，以水溶液形式加入用于分解残余的叠氮基三甲基硅烷的化合物。但是，在使用异丙醇钛(IV)作为路易斯酸的优选例子的情况下(参见专利文献4的说明书中的第【0206】段和实施例1(步骤A-6))，当有水存在时，会形成从异丙醇钛(IV)衍生出的几乎不可溶的不溶物，由此影响与化合物(9)的分离。在过去，已知四烷醇钛当被转化成用羟基羧酸合成的螯形化合物时在室温以稳定状态存在于水溶液中(非专利文献3)。当使用钛化合物来使具有能够与所述钛化合物反应的官能团（诸如羟基、羧基或其酯基、乙酸酯基或环氧基）的聚合物化合物变性时，这类螯形化合物被用于稳定化得到的聚合物组合物。

另外，在前述的专利文献4的方法A中，还存在生产时间缺乏一致性的问题，因为在步骤A-8中在化合物(10)与化合物(11)反应过程中的反应速率不是恒定的。

现有技术文件

专利文献