[发明专利]一种新型1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种抗真菌感染类药物硝酸依柏康唑，其化学名为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，属有机合成方法学领域。

【背景技术】

硝酸依柏康唑，化学名称为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑，由西班牙凯西制药公司研制，之后授权Dr Reddys Laboratories公司共同开发的抗真菌感染药物。其1％软膏制剂于2005年在西班牙上市，而后在印度等国上市。该药属咪唑类抗真菌药，临床用于皮肤真菌感染，尤其是皮癣、骨癣和足癣的治疗，其作用机制与其它咪唑类抗真菌药相同，通过抑制真菌羊毛固醇14α-脱甲基酶而发挥作用。

文献报道硝酸依柏康唑关键中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的合成方法主要有两种：一种是以邻甲氧羰基溴苄为原料，先进行Wittig反应，再水解、还原和环合；另一种方法是以3，5-二氯苄醇为起始原料经溴代和Wittig反应等多步反应制备，该方法综合产率低，反应不易控制，不利于大规模工业化生产。

【发明内容】

本发明提供了一种新的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，该化合物合成简单，原料易得，产率稳定，适合工业化生产。

本发明的技术方案：

一种制备1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的方法，其特征是一种咪唑类抗真菌感染药物，用于治疗皮癣、足癣等皮肤真菌感染。硝酸依柏康唑其结构如下：

所述1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，其特征在于如下步骤：

(一)[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)的制备

1)在二氯甲烷溶液中，加入邻甲基苯甲酸，搅拌后加入南开大学NKC-9分子筛，加热回流反应3h，减压蒸馏，水洗，用饱和食盐水洗，分液，干燥，制得邻甲基苯甲酸甲酯(I)。

2)在二氯甲烷溶液中加入邻甲基苯甲酸甲酯(I)、滴加Br₂，在85W白炽灯光照4h，即得到邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)。

3)在二氯甲烷溶液中加入邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)和三苯基膦，加热，冷却到室温，过滤，洗涤，烘干固体，即得到[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)。

(二)2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)的制备

1)在水中，加入3，5-二氯苯胺，加入三水合乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌10h，即生成3，5-二氯苯甲醛(IV)。

2)在二氯甲烷溶液中，加入3，5-二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)，冷却到-10℃，加入氢氧化钠，搅拌4h，加热回流18h，加入去离子水搅拌，分液，萃取水相，干燥过滤旋干即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)。

(三)2-[2-(3，5-二氯苯)乙基]苯甲酸(VI)的制备

在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)搅拌至溶解，加入Pd/C，加压，保持压力反应即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)。

(四)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的制备

在二氯甲烷溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)，搅拌溶解，缓慢滴加草酰氯和催化量的DMF，混合物在氩气保护下，室温搅拌1h，加入三氯化铝的二氯甲烷悬浮液，在室温下搅拌4h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氢氧化钠的水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干二氯甲烷，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)。

(五)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的制备

N₂保护下，降温零度以下，在2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的四氢呋喃溶液中，滴加LiAlH₄的1M THF溶液，缓慢升至室温搅拌0.5h，再升到40℃搅拌4h，加入大量去离子水搅拌，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)。