[发明专利]一种盐酸氯米帕明中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸氯米帕明中间体的制备方法。

背景技术

盐酸氯米帕明(又称盐酸氯丙咪嗪，化学名为3-氯-5-(3-二甲氨基丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并(6，5)氮杂卓盐酸盐)是由瑞士诺华公司研发的一种三环类抗抑郁药，其主要作用是阻断中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，能有效改善抑郁及焦虑症状，亦能起到镇静和抗胆碱作用，该药于1989年12月获得FDA批准上市，商品名为Clomipramine HCl，1993年9月我国卫生部批准北京诺华制药的氯米帕明在国内上市，中文商品名为安拿芬尼。

目前，国内并未有明确的制备盐酸氯米帕明的专利和文献报道，据现有资料分析，一种较为普遍的制备方法是以N-乙酰基亚氨基二苄为起始原料，经过硝化反应、还原反应、重氮化反应和消除反应，得到目标中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)。

此法制备路线较长，导致了收率仅10％左右，且在重氮化反应时，需要在低温-50℃条件下进行，设备要求很高，很难推广至工业化生产。于是，寻求一种简洁、绿色和质量可控的新途径来合成中间体(I)，对于促进盐酸氯米帕明原料药的经济技术发展有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进盐酸氯米帕明原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，

该方法包括如下步骤：N-乙酰基亚氨基二苄(II)与氯化试剂在催化剂、缚酸剂存在下，在溶剂中发生取代反应制得盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述氯代反应中原料N-乙酰基亚氨基二苄与氯化试剂的投料摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1-1.5。

所述氯代反应中氯代试剂为氯化亚砜、二(三氯甲基)碳酸酯、苯甲酰氯、草酰氯，优选二(三氯甲基)碳酸酯。

所述氯代反应的催化剂为：四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵四丁基硫酸氢铵，优选为四丁基氯化铵。

所述氯代反应的缚酸剂为：碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或氢氧化钠，优选碳酸钾。

所述氯代反应的溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷，优选二氯乙烷。

所述氯代反应的温度为：0-15℃，优选5-10℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，其优点主要是合成步骤简洁，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯乙烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(38.58g，130mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)24.45g，收率90.0％。

实施例2：

在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯乙烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(14.84g，50mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)14.40g，收率53.0％。

实施例3：