[发明专利]治疗由过氧亚硝酸盐过度表达引起的哺乳动物疾病和创伤的方法和组合物

说明书

本发明提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α‑酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α‑酮酸的前体及其盐，其中对活性氧物质的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本发明进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物。

本申请是申请日为2006年2月10日、发明名称同上的PCT/US2006/004753的发明专利申请的分案申请，原申请的中国申请号为200680003992.7。

技术领域

本发明提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本发明进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物。

背景技术

在本文中涉及的用于说明本发明背景和对于其实践提供补充细节的对比文件在此引入作为参考，为了方便起见，它们都在以下文本中作为参考并且在附属参考文献中分别进行了归组。

多种疾病的典型特征都在于创伤位置的明显炎症。该炎性过程会导致周围的健康组织受到进一步破坏，并且使得炎性位置延伸和扩展。已经表明，氧自由基（比如过氧化氢（H₂O₂）和过氧亚硝酸盐（ONOO^-）的过量形成会活化I卡巴B激酶β（IKK-β）和核转录因子卡巴B（NF-卡巴-B），它们在多种疾病（包括癌症）中都激活炎性过程。氧自由基和通过NF-卡巴-B调节的炎症介质的过量表达都会延迟愈合和破坏多种用于治疗所述疾病状态的药物。

最近，已经表明，使细胞内称为IKK-β的蛋白质失效将终止癌症进程以及炎症。IKK-β通常在愈合（37,38,64）和直接活化NF-卡巴-B中起着重要作用。在创伤或者感染期间，消耗谷胱甘肽的免疫系统分子（比如氧自由基）会过度活化IKK-β（37,64）。一旦受到刺激，IKK-β将持续保持细胞活泼和生长，并且还可以促进受伤组织的炎症发展。并且已知，在创伤和疾病（包括癌症）的受感染上皮细胞中，IKK-β同样得到了升高。IKK-β还通过破坏预防肿瘤形成的细胞程序死亡来促进肿瘤在各种类型细胞中的生长。由此，IKK-β将通过炎症促进肿瘤发展和生长。

IKK-β通过活化NF-卡巴-B进行运行（39,40,64）。NF-卡巴-B作为由两个亚单位组成的结合至抑制蛋白的惰性二聚体存在于细胞质中（44,49,50）。所述抑制蛋白相应于多种环境刺激（比如前炎性细胞因子、病毒和氧自由基）进行降解。该降解使得NF-卡巴-B移位至细胞核中，在此它活化在调节炎性响应中起作用的基因，包括编码前炎性细胞因子，比如白细胞介素（IL）（包括IL-2、IL-6、IL-11和IL-17）和肿瘤坏死因子（TNF）。

TNF-α通过诱发细胞的细胞质中的端粒酶活性而发挥作用。NF-卡巴-B还调节氧化氮合成酶和抑制细胞程序性死亡的基因，所述基因在肿瘤生长和生存中起着主要作用（44,49,50）。NF-卡巴-B还活化端粒酶转录。端粒酶修正染色体上被缩短的端粒末端，这使得细胞能够长期存活（比如癌细胞）。NF-卡巴-B，当受到激活时，终止细胞程序性死亡、激活其它炎性介质并且促进氧化氮合成和生产（38-40,44,64）。在患有皮肤病（包含感染位置和癌症）的患者中，同气体炎性组分相比，NF-卡巴-B活化被放大。过氧化氢和其它氧自由基，比如过氧亚硝酸盐，激活NF-卡巴-B，同时使得细胞谷胱甘肽减少（42-45,64）。