[发明专利]环吡酮胺阴道栓及其制法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阴道给药的栓剂，具体而言，涉及环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，以及该栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。

背景技术

霉菌性阴道炎主要是由于感染了白色念珠菌、新隐球菌及其它念珠菌引起的一种阴道炎症，在治疗无效或经常复发的阴道炎患者中常可分离出这类霉菌，临床上以白带增多呈豆腐渣样，阴部瘙痒、灼痛等为主要表现。其易患因素与机体的细胞免疫力低下有关，应用免疫抑制剂，长期应用广谱抗菌素，肾上腺皮质激素，抗肿瘤药物等可致体内菌群失调，改变了阴道内微生物之间的相互抑制关系，致使霉菌繁殖引起感染。此外孕妇、糖尿病患者，接受雌激素治疗的患者以及严重的传染病，消耗性疾病，缺乏B族维生素等也成为本病的易感人群和好发因素。目前市场上有关治疗霉菌性阴道炎的药品较少，以局部擦抹和口服药物为主，具有起效慢，治疗不便的缺点。

环吡酮胺(Ciclopirox Olamine)，分子式：C12H17NO2·C2H7NO，分子量：268.36，化学名称：4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐，其化学结构式为：

其中4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮部分亦称为环吡司。

环吡酮胺是人工合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目前较为理想的局部用抗真菌药。

目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批准上市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批准进口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道栓用于念珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。栓剂广泛用于直肠、阴道给药，栓剂的基质对栓剂成型、活性成分释放有重要影响，基质有两大类，油溶性基质和水溶性基质。阴道栓剂要求基质在室温下有适当的硬度，塞入腔道不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；具有润湿的能力，水值较高，适于阴道的pH环境；不因晶型的转化而影响栓剂的成型；适用于冷压法和热熔法制备栓剂，易于脱模。意大利普利化学制造环吡酮胺阴道栓剂(商品名为得凡尼金)，采用的油性基质混合脂肪酸甘油酯，酸碱度调节剂使用的是苯甲酸，并有起乳化作用的单硬脂酸甘油酯。

中国专利文献CN101116656A中公开了一种环吡酮胺凝胶剂的制备方法及其用途，以环吡酮胺为活性物质，以卡波姆为水性凝胶基质，加入适量助溶剂、酸度调节剂、吸收促进剂、稳定剂及纯化水而制得。中国专利文献CN101049286A中也同样公开了一种含环吡酮胺的凝胶制剂，含有环吡酮胺1-50g，卡波姆1-50g，乙醇10-500g，丙二醇20-500g，三乙醇胺0-50g，依地酸二钠0.05-2.0g，聚山梨酯8010-100g等，水加至1000g。上述凝胶剂作为为环吡酮胺的一种新剂型，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富有弹性，因此避免了异物感，但是由于存在大量水分，稳定性差，易变质，有效期短，不易贮存，并且使用时需要专门工具进行涂抹，非常不便，易于造成二次感染，限制了其在临床上的应用。

栓剂是历史悠久的外用固体剂型，经过直肠给药之后可部分避免药物在肝和胃肠道的首过效应。但是一般普通栓剂所产生的全身治疗作用，与其它普通制剂同样存在着“峰谷”现象，药物浓度高时可能超过适宜的治疗浓度，以致引起不良反应的发生，药物浓度低时不能产生期望的疗效。中国专利文献CN101147725A中公开了阴道给药的酮康唑栓剂，由活性成分和亲水性基质构成，经过阴道粘膜给药而产生的全身吸收由30％降至5％，提高了用药安全性。