[发明专利]喹诺酮和肉碱的组合

说明书

本申请是申请日为2009年3月13日，申请号为200980117788.1(国际申请号为PCT/JP2009/055554)，发明名称为“喹诺酮和肉碱的组合”的发明专利申请的分案中请。

技术领域

本发明涉及用于治疗闭塞性和/或缺血性血管病症，尤其是闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物。更具体的是，本发明涉及用于治疗闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物，所述药物包含下式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐：

其中，A为低级亚烷基，R为环烷基，在所述喹诺酮骨架3-位和4-位间的键为单键或双键。

技术背景

式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和其制备方法公开于JP-63-20235-B和JP-55-35019-A。已知的是，所述喹诺酮衍生物(1)具有血小板聚集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗溃疡、降血压作用和消炎作用，并用作抗凝血剂、改善脑循环的药、抗炎剂、抗溃疡药、抗高血压药、平喘药、磷酸二酯酶抑制剂等。上式(1)的喹诺酮衍生物，尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑(cilostazol))为市售的，该衍生物具有改善各种缺血性疾病的功效，例如溃疡、疼痛和寒冷，其为基于慢性动脉闭塞的症状。

肉碱也称为维生素B_T，其在肝/肾中生物合成自必需氨基酸：赖氨酸和甲硫氨酸。肉碱能比较容易地透过细胞膜，因而其可分配至各器官，也可排至尿液。熟知的肉碱为L-肉碱、氯化肉碱、氯化左旋肉碱、乙酰肉碱等。尤其是，氯化左旋肉碱为市售的(商品名：L-Cartin片剂)，其在丙酸血症或甲基丙二酸血症中具有改善左旋肉碱缺乏的功效，且还表明氯化左旋肉碱可用于改善下肢循环衰竭。此外，L-肉碱还以食用材料为人所知。

闭塞性外周动脉疾病包括急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化、腰椎管狭窄症、间歇性跛行等。

急性动脉闭塞性疾病为动脉由于某些原因迅速闭塞的疾病，其症状包括突然疼痛、寒冷、苍白、麻痹等。

血栓闭塞性血管炎为肢体外周动脉的血管炎，尤其常发生于脚部，其被称作伯格氏病(Buerger′s disease)，即慢性动脉闭塞。此外，血栓闭塞性血管炎被日本健康和福利部门(Japan Ministry of Health and Welfare)称为特发性少见病。

闭塞性动脉硬化为肢体的动脉硬化，从而变得狭窄/闭塞并最终循环不足的一种疾病。

腰椎管狭窄症为腰椎管由于某些原因收缩并且其中的神经组织被压迫的一种疾病。

间歇性跛行为外周动脉疾病最常见的症状，其由脚动脉逐渐变窄引起。所述症状包括疼痛、抽筋和肌肉疲乏，该症状在运动过程中定期发生。当休息一会时，所述疼痛停止，因而可再开始行走，然而，当走过与先前所走的相同距离时所述疼痛再次发生。间歇性跛行往往可随急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化和腰椎管狭窄症而产生。

脑血管意外的原因为以下：脑血管(血流量)发生任何故障，随后的出血引起炎症/排斥或随后的缺血引起脑组织病症。脑血管意外包括急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性脑缺血发作、大脑内出血、蛛网膜下腔出血、硬脑膜下血肿、脑皮层功能障碍、颅神经细胞死亡等。脑梗死意味着脑组织坏死或接近坏死，其由动脉的闭塞/狭窄和随后的缺血引起。

发明公开

如上所述，上式(1)的喹诺酮衍生物(例如作为典型化合物的西洛他唑)已广泛用作治疗闭塞性外周动脉疾病的药物和防止脑梗死复发的药物，然而，本发明人还研究并开发更有效的药物。

本发明人已深入研究其新药物，发现上式(1)的喹诺酮衍生物(尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐)与肉碱或其盐的组合或药物组合，对治疗闭塞性外周动脉疾病表现出显著增效的作用，随后完成本发明。尤其是，本发明人已发现，本发明的组合可表现出比以单独给药的西洛他唑更为协同增效的作用。此外，已发现所述组合或药物组合表现出速效性作用和较低的毒性，因而可长期给药。因此，从安全性的角度看，本发明也是用于治疗外周动脉疾病的有用药物。