[发明专利]聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于抗氧化剂技术领域，特别涉及一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

紫外线(UV)照射被认为在皮肤中产生氧自由基系列，这种自由基会带来各种副作用，例如对鸟氨酸脱装酶的影响以及导致过早老化和癌症等。此外，皮肤遭受日晒或者在雌激素水平异常、皮肤损伤等情况下，表皮中的酵素酪氨酸酶会表现活跃，酪氨酸酶是一种含铜的金属氧化酶，广泛分布于生物体内，具有多重生物学功能，可催化L-酪氨酸羟化生成L-多巴，还可催化L-多巴氧化生成多巴醌，兼有单酚酶和二酚酶的活性，多巴醌再进一步氧化可形成黑色素。这原本是皮肤细胞防御系统的自然反应，却导致已形成的黑色素随着表皮的新陈代谢而到达皮肤表面，改变了肤色，留下了色斑，因此，抑制酪氨酸酶的活性，有助于控制生物体黑色素的生成。抗氧化剂及酪氨酸酶抑制剂不仅能作为化妆品中的美白成分以及食品工业中防止果蔬褐变等，还可用于人体色素沉着性疾病药物的研发。

维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素，又称生育酚(α-tocopherol,α-toc)，是最主要的抗氧化剂之一，其本身具有的化学特性对其稳定性有重要影响。维生素E(α-生育酚)具有抗氧化活性是因为它具有游离酚式羟基，而游离酚式羟基易产生化学反应而很快失效。因此，维生素E虽然是一种很有前途的营养保健品，如果以α-生育酚形式直接用于医药、化妆品、饲料等，则其稳定性较差。但维生素E以酯的形式存在时，因这种化合物侧链上没有双链，也没有游离羟基，所以它对氧化作用是稳定的。另外，维生素E的非水溶性也影响了其在化妆品等日用化工中的应用。

硫辛酸是在人全身细胞中存在的一种脂肪酸，作为辅酶参与三羧酸循环中α-酮酸的氧化脱羧反应，具有清除自由基、抗氧化、解毒预防糖尿病、治疗艾滋病等广泛的药理作用，被称为“万能抗氧剂”。同时，硫辛酸是一种自由基，能在其它抗氧化剂缺乏时为之“代打”(即体内缺乏维生素C或维生素E缺乏时，强烈阻断黑色素在皮肤中的沉着，可以临时接手它们的工作，且还能大大增强维生素的作用)，硫辛酸具有400倍维生素C和E的抗氧化作用。(L.Packer,J.Lipid Res.1992,33,385.)。硫辛酸是一个非亲水溶性的抗氧化成分，对于糖尿病及酒精或化学毒性物质所造成的神经病变，具有治疗效果，同时也有助于长期过度受刺激的肝细胞的修复，硫辛酸也被运用在外用的美容保养上，皮肤科临床研究证实，外用硫辛酸具有降低皮肤细纹形成及保护皮肤细胞不受紫外线侵害的作用。然而，其较差的水溶性也影响了其在化妆品等日用化工中的应用。

另外，水溶性分子聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)被广泛的应用于医药、纺织、化妆品工业中作为基质或润滑剂、柔软剂。

发明内容

本发明的目的在于将维生素E和硫辛酸用聚乙二醇(PEG)连接，不仅赋予其水溶性也提高其稳定性，同时，利用硫辛酸与维生素E等抗氧化物质具有协同加成的作用来提高其抗氧化活性。可应用于医药、食品、日用化工领域。

本发明所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物的结构式为：

其中，R₁为-H或硫辛酸基团时，无R₂基团；R₁为-C(O)CH₂-时，R₂为-OH或生育酚基团；n的取值为1-1000的整数。

所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物的合成方法一：(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-(二甲氨基)吡啶溶于浓度为50-500克/升的硫辛酸的二氯甲烷溶液中，避光搅拌10-60分钟，然后冰浴冷却；(2)将浓度为50-500克/升的聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，室温下搅拌过夜；(3)反应完全后，用蒸馏水洗涤3-5次以除去副产物；(4)将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中，冷却析出得到淡黄色固体硫辛酸聚乙二醇酯；其中硫辛酸与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶的摩尔比为(1:1:0.005)-(1:2:0.125)；硫辛酸与聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的摩尔比为1:0.5-1:10。

上述制备得到的硫辛酸聚乙二醇酯的结构式为其中R₁为-H，无R₂基团；或R₁为-C(O)CH₂-，R₂为-OH；n的取值为1-1000的整数。