[发明专利]一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途

说明书

技术领域

本发明提供了一种可大量负载抗肿瘤药物且具有靶向和缓释作用的金属有机骨架材料的制备及用途，属药物研究领域。

技术背景

1995年，Yaghi等提出了金属有机骨架(MOFs)的概念，此后，MOFs以其良好的结构和其可裁剪和易功能化的特性成为材料化学领域的研究热点。金属有机骨架材料(Metal-Organic Frameworks，MOFs)是由金属离子与有机配体通过自组装过程形成的具有周期性网络结构的晶体材料，该材料具有丰富的微孔结构、骨架稳定、比表面积巨大、孔尺寸多样、孔表面官能团和表面势能多样等特点，尤其是可调节的孔径以及可变的功能基团使得MOFs具有较高的预定选择性，将在药物的负载中具有良好的应用前景。

MOFs的稳定性良好，经典的三维结构材料MOF-5在除去客体分子后，框架结构稳定，甚至加热到300℃仍保持稳定。另外，MOF-5具有规律的分支结构，因此与大多数多孔沸石材料相比，在形成三维结构的同时也保证了大的比表面积(Langmuir比表面积高达3000m²·g^-1)和更高的孔隙率(55％-61％)。2004年，Chae等设计合成了由Zn₄O和有机配体BTB组成的三维开放MOFs材料MOF-177，其BET比表面积达到4500m²·g^-1。

MOFs的超高比表面积决定了其超强吸附能力，法国Horcajada等制备的MOFs材料MIL-100和MIL-101，每克MOFs材料分别可以吸附0.347g和1.376g布洛芬，可以超出材料自身质量的吸附能力是其他材料难以达到的。

2010年，Li等将“Active Domain”引入MOF-1001中，此材料除了可以像其他MOFs材料通过孔径大小对分子进行筛选外，还合成了镶嵌有类冠醚环的MOFs材料MOF-1001。在这个MOFs材料中，冠醚环可以特异性吸附并对接百草枯二价阳离子(PQT²⁺)，就像钥匙插进锁头一样。这为功能特异性的MOFs材料的合成与应用提供了很好的借鉴。

Deng等以MOF-5为原型，通过改变有机配体的长度及修饰基团，合成了带有不同基团的多功能MOFs材料，甚至在一种MOFs上最多带有5种不同的官能团。利用不同基团的组合不仅改进了原始材料的性能，也使基团间进行了有效的优势互补，从而拓宽了MOFs材料的功能与应用领域。

本发明提供一种新的MOFs材料，该MOFs材料选择叶酸作为有机配体，使其具有肿瘤细胞靶向性。并且该MOFs材料具有抗肿瘤药物的负载能力，可负载5-氟尿嘧啶、西达本胺、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素等抗肿瘤药物。当肿瘤细胞中的叶酸受体与叶酸结合，MOFs材料的骨架遭到破坏，使其中负载的抗肿瘤药物就被释放，从而起到治疗癌症的目的。

发明内容

本发明提供一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架，具体涉及该靶向金属有机骨架的制备方法和用途。

采用的技术方案是：

1.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，所用金属离子为Zn²⁺，Fe³⁺，Fe²⁺，Al³⁺，Ni²⁺中的一种或几种组合。

2.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，所用的有机配体为叶酸。

3.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，所用的金属离子和有机配体的摩尔比为1∶10～10∶1，进一步优化为1∶5～5∶1。

4.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，制备方法为：按比例称取金属离子和有机配体，溶解于溶剂中，加入碱试剂后过滤，滤液在反应温度60～200℃下反应12-72小时，析出淡黄色固体，过滤，溶剂洗涤多次后，用热乙醇洗涤多次，100～200℃下真空干燥12～36小时，得负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架。

5.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，制备方法中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙醇、甲醇、水中的一种或几种组合。

6.一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途，其特征在于，制备方法中的碱试剂为乙胺、二乙胺、乙二胺、三乙胺、醋酸钠、氢氧化钠中的一种或几种组合。