[发明专利]钠离子牛磺胆酸共转运多肽抑制剂

说明书

技术领域：

本发明涉及生物素-胆酸/熊去氧胆酸化合物的合成及其对NTCP的抑制作用。

背景技术：

在肝细胞上发现的钠离子牛磺胆酸共转运多肽(sodium-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)，是由SLC10A1基因编码的分布于肝细胞表面基底膜的转运蛋白，是钠盐胆汁酸肝肠循环中的重要通道蛋白。人NTCP蛋白含有349氨基酸，分子量56KDa，与大鼠NTCP蛋白有77％的同源性，含有9个跨膜区。人的NTCP蛋白绝大部分表达在肝脏，定位于肝细胞基底侧。NTCP对结合型胆酸盐有很高的转运亲和力，是肝脏从血液中摄取胆酸盐的主要通道蛋白，同时能够使血中的胆酸盐维持在很低的水平。

多个研究表明，NTCP的抑制可以影响胆酸的肝肠循环，抑制胆酸从血液中进入肝脏，从而缓解胆汁淤积，降低代谢水平。2015年报道了一例NTCP点突变的病例，所涉女婴由于携带NTCP的突变蛋白NTCP^R252H，导致胆酸转运活性降低，血清中的胆酸浓度达到了445μM(正常<16μM)，并出现了多种代谢相关调节因子含量低和生长迟缓等症状，但肝脏发育正常。因此，NTCP的抑制可以阻滞胆酸回收进入肝脏，在抗胆汁淤积及代谢调节中可以起到潜在的应用价值。

2012年，李文辉课题组还发现NTCP是乙型肝炎病毒HBV进入肝细胞的受体，这也是HBV研究的重大突破。后续的研究表明，NTCP抑制剂可以抑制HBV感染肝细胞，为乙肝治疗的药物研发提供了很好的理论基础。

而且，肝脏中除了NTCP之外，还有大量钠离子非依赖性胆酸盐转运蛋白，如有机阴离子转运蛋白家族(OATPs)，可以执行与NTCP相类似的功能，从血液中将胆酸盐转运到肝脏中，因此NTCP的缺失不会造成临床上的病变。基于此，抑制NTCP理论上应该不会引起明显的副作用。

James E.Polli对胆酸衍生物进行研究发现，该类化合物具有NTCP抑制活性(International Journal of Pharmaceutics 396(2010)111–118；Journal of Pharmaceutical Sciences,2011.100(3),1184-1195)，2013年James E.Polli及其团队 成员采用药效团模型和贝叶斯模型，对胆酸衍生物进行NTCP抑制剂的虚拟筛选，结果发现31个药物分子作为先导化合物分子，其中27个抑制剂是以前没有报道抑制NTCP活性的化合物，并且其中的几个抑制剂经过测活发现，分别具有抗真菌、抗高血脂、抗高血压等疗效(Mol Pharm.2013,10(3):1008–1019)。

本发明涉及的新型生物素-胆酸/熊去氧胆酸类化合物，具有很强的NTCP抑制活性，且该类化合物作为NTCP抑制剂，迄今尚未见有国内外的相关报道。本发明涉及的新型NTCP抑制剂，为抗胆汁酸转运药物的抗病毒、抗胆汁淤积及代谢调节作用指明了方向。

发明内容:

本发明的目的之一是，提供新型生物素-胆酸/熊去氧胆酸类钠离子牛磺胆酸共转运多肽抑制剂。

本发明的目的之二是，提供制备所述化合物的方法。

本发明的目的之三是，提供所述化合物在抑制NTCP中的应用。

本发明的目的之四是，提供所述化合物为有效成份与药学上可接受的载体组成的药物组合物及其对NTCP的抑制作用。

本发明所述化合物的结构如式(1)所示：

本发明所述化合物(I)的合成方法是，通过生物素(II)与N,N-二取代二乙胺的缩合反应制备化合物(IV)，化合物(IV)溶解于二氯甲烷中，通入盐酸气体脱 Boc保护基，制得化合物(V)，化合物(V)与胆酸或熊去氧胆酸反应制备相应的目标化合物(I)。

附图说明：

图1：化合物对NTCP活性检测结果

其中：BCA：化合物I-1；BUDCA：化合物I-2

具体实施方式：

以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

《实施例1》N-Boc-N-甲基乙二胺-生物素(IV)的合成