[发明专利]3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法

说明书

（一）        技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。

（二）        背景技术

2012年7月18号公布咪唑并 [1,2-b] 哒嗪衍生物及其作为 PDE10抑制剂的用途，步骤如下 ：

将溴 (7.9ml，154.3mmol) 加至 6- 氯 - 哒嗪 -3- 基胺 (20g，154.3mmol) 及碳酸氢钠 (25.9g，308.8mol) 在甲醇 (500ml) 的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌 16 小时，然后过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液、水及饱和碳酸钠溶液清洗。分离有机层，干燥 (Na₂SO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体 1(24.59g，64％ ) 的棕色固体，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS ：208[M+H]+；Rt ：0.59 分钟。

将中间体 1(5g，24mmol) 及 2- 溴 -1- 环丙基 - 乙酮 (15.25g，93.6mmol) 的混合物在 80°搅拌 16 小时。将粗产物悬浮在二氯甲烷中并用碳酸氢钠饱和溶液清洗。分离有机层，干燥 (Na₂SO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化 ( 二氧化硅 ；二氯甲烷在庚烷中 40/60 至 100/0)。收集所需流分并真空浓缩，得到咪唑并 [1，2-b] 哒嗪衍生物。

在这类化合物中，3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研究与发展，需要改进。

（三）        发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、N-碘代丁二酰亚胺为原料，3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:0.5-3.8，3-氨基-6-氯哒嗪与N-碘代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.8-3.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-105℃连续反应生成3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，溶剂为乙腈，1,4-二氧六环，DMF，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:1.2-6.0，以上为重量之比。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:5，以上为体积比。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。

本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪吡啶的合成方法，在35-105℃反应6-18个小时。

其反应为：

本发明的有益效果：本发明反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推广。

（四）        具体实施方式

实施例1：