[发明专利]氨基酸二氢青蒿素衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一类氨基酸二氢青蒿素衍生物或其药学可接受的盐、水合物（I），包括其立体异构体或互变异构体，其特征是它具有如下通式：

式中，R₁，R₂，R₃为各自独立的H、烃基，所述烃基可以被氨基、取代氨基、羧基、羟基、巯基、酯基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环的取代基任意取代；n 为0-10的整数。

2.根据权利1所述的式I的氨基酸二氢青蒿素衍生物或其药学可接受的盐、水合物，其特征在于：R₁，R₂，R₃为各自独立的H、烃基，优选H，甲基、苄基，咪唑甲基、吲哚甲基、4-氨丁基、羟甲基、α-羟乙基、异丙基、巯甲基、胍丙基。

3.根据权利1所述的式I的氨基酸二氢青蒿素衍生物或其药学可接受的盐、水合物，其特征在于：n 为0-10的整数，优选0-3。

4.根据权利1所述的式（I）的氨基酸二氢青蒿素衍生物或其药学可接受的盐、水合物，其特征在于：所述（I）化合物的具体实例包括：

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（甘氨酸）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（1）；

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（苯丙氨酸）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（2）；

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（半胱氨酸）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（3）；

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（苯丙氨酸甲酯）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（4）；

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（丙氨酰苯丙氨酸）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（5）；

（3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR）-八氢-3-（谷氨酰半胱氨酰甘氨酸）亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4, 3-j]-1,2-苯并二噻平-10（3H）醇（6）。

5.式（I）的化合物的制备方法如下所示：

   式中，X为 Cl，Br；R₁，R₂，R₃为各自独立的H、烃基；n 为0-10的整数。

6.根据权利1和3所述的式（I）的制备方法，所述反应溶剂为DMF、乙腈、THF、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氯化碳，优选DMF、乙腈、THF。

7.根据权利1和5所述的式（I）的制备方法，所述碱为有机碱和无机碱，优选无水K₂CO₃，Na₂CO₃。

8.根据权利1所述的式（I）的氨基酸二氢青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的应用。