[发明专利]一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。

背景技术

头孢地嗪，原研商品名：莫敌，化学名称为：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。为半合成第三代头孢广谱抗菌药物，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。

目前影响头孢地嗪钠质量的主要是头孢地嗪钠有关物质I(头孢地嗪侧链酸和头孢噻肟)和头孢地嗪钠聚合物等杂质，头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程中容易产生头孢地嗪钠有关物质I和头孢地嗪钠聚合物，对药物使用的安全性产生不良影响。

专利200810171705.4提供了一种头孢地嗪钠的制备方法，利用头孢地嗪酸溶液与异辛酸钠的乙醇溶液进行成盐反应以减少产品水含量，并采用乙醇作为结晶溶剂以获得较好晶型的头孢地嗪钠。该方法虽然较好控制了产品中水分的含量，但是申请人研究过程中发现，该方法的有关物质指标却不理想，加大了制剂使用的风险。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢地嗪钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明目的是提供一种头孢地嗪钠化合物的制备方法，采用新型纯化技术，使制得的头孢地嗪钠化合物杂质明显降低，纯度及稳定性得到有效提高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体，该头孢地嗪钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，

头孢地嗪钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，在氮气保护下，控温10～15℃60min缓慢滴加乙醇，降温至0～5℃养晶，过滤，洗涤，30℃真空干燥。

优选地，步骤(1)中，头孢地嗪溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(1)中，萃取剂水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

本发明还提供一种包含上述小儿用头孢地嗪钠化合物实体的制剂，为注射用粉针剂。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢地嗪钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢地嗪钠粒径分布均匀、流动性好、分装方便，且杂质少、含水量低，有效提高了产品稳定性和药物的安全性。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢地嗪钠粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，控温10～15℃，氮气保护下约1小时缓慢滴加3000ml乙醇，降温至0～5℃继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥。

实施例2

(1)称取头孢地嗪钠粗品200g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入10ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；