[发明专利]用于纯化多不饱和脂肪酸的模拟移动床色谱分离方法

说明书

本申请是申请日为2010年12月24日，申请号为201080064359.5，发明名称为“用于纯化多不饱和脂肪酸的模拟移动床色谱分离方法”的申请的分案申请。

本发明涉及用于纯化多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生物的改进的色谱分离方法。具体地，本发明涉及用于纯化PUFA及其衍生物的改进的模拟的或实际的移动床色谱分离方法。

脂肪酸，特别是PUFA，及它们的衍生物是生物学上重要分子的前体，其在调节比如血小板聚集、炎症及免疫响应的生物功能中发挥着重要的作用。因此，在大范围的病理学病症(包括CNS病症)、神经病变(包括糖尿病神经病变)、心血管疾病、全身免疫系统和炎症病症(包括炎症性皮肤病)的治疗中，PUFA及它们的衍生物可能是治疗上有用的。

在天然原料比如植物油和深海鱼油(marine oil)中发现了PUFA。然而，存在于这样的油中的此类PUFA经常掺合了饱和脂肪酸和许多其它杂质。因此，在营养或药物使用之前，期望PUFA应该是纯化的。

遗憾地是，PUFA极其脆弱。因此，当在氧气的存在下加热时，它们易于异构化、过氧化和寡聚化。因此，分离和纯化PUFA产物以制备纯的脂肪酸是困难的。蒸馏，甚至在真空下，也能够导致不可接受的产物降解。

模拟的和实际的移动床色谱是为本领域的技术人员所熟知的已知技术。工作原理涉及液体洗脱液相和固体吸附剂相的逆流移动。该操作允许最少的溶剂用量，使得方法在经济上是可行的。这样的分离技术已经在不同领域中中获得了数种应用，包括烃、工业化学制品、油、糖及API。这样的分离技术还被用来纯化PUFA及其衍生物。

众所周知，在传统的固定床色谱系统中，使组分待分离的混合物渗透通过容器。容器为大体圆柱形的，且被典型地称作柱。柱包含表现出高的流体渗透性的多孔材料(通常称为固定相)的填充物。混合物的每一种组分的渗透速率取决于该组分的物理性能，使得组分相继且选择性地从柱中离开。因此，一些组分趋向于牢固地固定到固定相上且因此将缓慢地渗透，而其它组分趋向于弱固定且更快速地从柱中离开。已提出了许多不同的固定床色谱系统且出于分析和工业生产两者的目的使用。

相反，模拟移动床系统由包含吸附剂的许多单独的柱构成，所述柱被串联到一起。洗脱液在第一方向穿过柱。通过一系列的阀，周期性地改变系统中的进料和洗脱液的注入点及分离后的组分的收集点。整体效果是为了模拟包含固体吸附剂的移动床的单一柱子的操作。因此，模拟移动床系统由柱组成，所述柱和在传统的固定床系统一样包含洗脱液从其中穿过的固体吸附剂的固定床，但在模拟移动床系统中，这样的操作以模拟连续逆流的移动床。

用于模拟移动床色谱的方法和设备被描述在几个专利中，包括US 2,985,589、US 3,696,107、US 3,706,812、US 3,761,533、FR-A-2103302、FR-A-2651148和FR-A-2651149，本文通过引用并入这些专利的全部内容。主题还被详细描述在“Preparative and Production Scale Chromatography”，由Ganetsos和Barker编辑，Marcel Dekker Inc，纽约，1993中，本文通过引用并入其全部内容。

实际的移动床系统在操作上类似于模拟移动床系统。然而，不是通过阀的系统改变进料混合物和洗脱液的注入点及分离后组分的收集点，而是使一系列的吸附装置(即，柱)相对于进料点和取出点物理地移动。此外，这样的操作以模拟连续逆流移动床。

用于实际的移动床色谱的方法和设备被描述在几个专利中，包括US 6,979,402、US 5,069,883和US 4,764,276，本文通过引用并入这些专利的全部内容。

模拟和实际的移动床技术通常仅适用于分离二元混合物。因此，较强极性的组分将与洗脱液一起移动，并作为提余液流(raffinate stream)收集，且较弱极性的组分将与吸附剂一起移动，并作为抽取液流(extract stream)收集。因此，难于用模拟的或实际的移动床技术来使期望的产物与包含极性杂质和非极性杂质两者的粗混合物分离。这限制了此类技术在从例如鱼油中纯化PUFA产物的适用性。

因此，在以往中，当用模拟的或实际的移动床技术来使PUFA与天然油分离时，在用模拟的或实际的移动床技术纯化所得到的中间产物之前，通常需要首先使天然油经过初步分离步骤(例如，固定柱色谱)(参见，例如EP-A-0697034)。通常，初始纯化步骤除去了极性或非极性组分，从而产生基本上二元混合物，然后使所述二元混合物经过移动床色谱。