[发明专利]一种使用反应助剂制备依普罗沙坦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种使用反应助剂制备依普罗沙坦中间体2‑噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法，该方法为2‑噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以环己烷为反应溶剂，哌啶和苯甲酸为催化剂，并向该反应液中加入一种或者多种原甲酸酯作为反应助剂反应后得到2‑噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。该合成方法具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及使用反应助剂促进的依普罗沙坦中间体2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法。

发明背景

依普罗沙坦(英文名Eprosartan),化学名为(E)-[[2-丁基-1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：

依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研究表明对轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。

由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利EP 970073中公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长的时间，同时反应的时间很长。但是由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时未使用较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法。其中2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯是该路线的关键中间体，其结构式如下：

Richard M. Keenan等人(J. Med. Chem., 1993, 36, 1880-1892)报道了2-噻吩甲醛与丙二酸二乙酯合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。该方法采用环己烷作为溶剂，但这种制备方法由于环己烷沸点较低，分水能力不佳，所以反应时间较久(20h)，纯度较低。Paula Abeijon等人(Eur. J. Org. Chem., 2006, 3, 759-764)报道了采用甲苯作为溶剂，回流温度下6.5h既可以顺利完成反应，但是甲苯的回流温度较高，对工艺设备要求较高，同时车间工人如果长期接触甲苯，可发生经衰弱综合症，肝肿大等职业危害。因此迫切需要一个方法，即可以采用 环己烷替代甲苯作为反应溶剂，又可以克服环己烷作为溶剂反应时间长，纯度 较低等缺点。本发明既避免了使用甲苯作为反应溶剂，又克服了环己烷作为溶 剂反应时间长，纯度较低的缺点。

发明内容

本发明提供了一种反应助剂促进的合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方 法。其制备方法是以2-噻吩甲醛，丙二酸二乙酯作为反应物，环己烷作为反应 溶剂，哌啶，苯甲酸作为催化剂，原甲酸酯作为反应助剂，在加热条件下，合 成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。合成路线如下：

反应助剂的作用原理是：2-噻吩甲醛与丙二酸二乙酯发生脑文格反应得到 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯，同时伴随产生一分子水。而原甲酸三甲酯可以与 副产物水发生反应消耗掉水(见如下反应式)，从而推动反应向右进行。未参与 反应的原甲酸酯在后处理洗涤过程中仍会变成甲酸酯与醇。反应过程产生和后 处理过程中产生的甲酸酯和醇由于沸点较低可以顺利在减压蒸馏过程中除去， 并不影响产品质量。

具体而言该方法为：2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以环己烷为反应溶剂，哌 啶和苯甲酸为催化剂，并向该反应液中加入一种或者多种原甲酸酯作为反应助 剂反应后得到2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。

该方法所述一种或者多种的原甲酸酯选自：原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯， 原甲酸三异丙酯。

该方法所述的原甲酸酯与丙二酸二乙酯物质的量的比范围是1:1 ~ 3:1。