[发明专利]吡咯酮并吡唑类化合物的制备及作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，是磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物的制备及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50％～60％的癌症发生密切相关。其原因可能是p53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如鼠双微体基因(murine double minute 2，MDM2)，在鼠和人(同源基因为HDM2)的多处组织都有表达(Michael S C，et al.Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J].Mvta Res,2000,462:179-188.)。

大量的研究证明：编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了p53对肿瘤细胞的抑制(U.M.Moll,O.Petrenko.The MDM2-p53 Interaction.Molecular Cancer Research.2003,1:1001-1008)。p53-MDM2复合物的晶体结构阐明了p53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe 19、Trp 23和Leu 26插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力(P.H.Kussie,S.Gorina,V.Marechal,and et al.Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain.Science.1996,274:948-953)。这一发现使得以p53-MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域。

近年来非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，现已经有多个高活性抑制剂处于I期临床阶段。

申请人一直致力于吡咯酮并吡唑类化合物的新药研发，已申请中国专利CN201310069532.6，CN201410056585.9，以及PCT专利申请PCT/CN2014/000195。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂，具体为磺酰胺和氮杂叔丁烷类吡咯酮并吡唑化合物。本发明另一目的提供磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮类并吡唑化合物的制备方法以及应用。所述的应用包括在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高p53-MDM2蛋白相互作用抑制活性；所述的应用还包括该类化合物在制备抗炎药物中的用途。

本发明通过对商业数据库的虚拟筛选结合结构改造得到全新结构的小分子抑制剂。

本发明的具体技术方案如下：

作为本发明的第一方面，一种磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(Ⅰ)；

其中R₁是氢、羟基、氨基、卤素、类卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；

R₁取代位置为邻间或/和对位，单取代或双取代；

优选R₁是氢、卤素；

R₂是氢、羟基、氨基、卤素、类卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；

R₂取代位置为邻间或/和对位，单取代或双取代；

优选R₂是氢、卤素；

R是氢、低级烷基、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR”SO₂R’、-SO₂NR’R”、和-NR’R”；

优选R是氢、-C(O)O-低级烷基、-SO₂NR’R”；

其中R’和R”独立选自氢、低级烷基；

m、n独立为1至4之间的整数；

优选m、n为1、2或3；