[发明专利]藤霉素在制造用于治疗衰老相关疾病的药物中的用途

说明书

本申请是申请人为“克罗诺斯治疗有限公司”、申请日为2010年07月08日、申请号为“201080031099.1”、发明名称为“治疗衰老相关疾病的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于调节细胞寿命的方法以及涉及用于治疗衰老相关疾病的方法和药物。

背景技术

酵母是一种非常好的模式系统，其中可以研究衰老及其调控途径，与人类非常相关¹。

衰老有两种类型。一种称为复制衰老并被定义为细胞能够分裂的次数。每种细胞类型都具有特征性复制寿命(RLS)，其可以通过如卡路里限制(caloric restriction，CR，一种熟知的延长在从酵母到小鼠大范围内的生物体中的寿命的方法))等介入来延长。复制衰老是干细胞寿命中的一个重要特征。

另一种类型的衰老是世代衰老，世代衰老被定义为在细胞停止分裂后其保持代谢活性或和生存力的时间长度。成熟哺乳动物中的很多细胞已经停止分裂并且它们的CLS是衰老的一个重要特征。和复制衰老类似的是，世代衰老也受到卡路里限制的影响^3,4。去乙酰化酶(sirtuin)如酵母中的Sir2保持细胞的RLS。可能存在对具有株遗传背景特异性的CLS的较小影响。然而，Sir2在野生型背景中一般不直接调控CLS^5,6。

衰老、衰老相关疾病和细胞寿命调控之间的联系突出了在包括代谢型疾病、糖尿病、炎性疾病、骨质疏松症、癌症、心血管疾病等在内的很多疾的治疗处置中的细胞寿命的调节物的潜在作用。

用于细胞的营养利用度、各种生长因子、胁迫和能量状态的信号通过包括PI3-激酶Tor1或Tor2在内的复合物TORC1(雷帕霉素复合物的标靶)^9-11被集成并翻译为细胞生长。来自TORC1的信号通过包括激酶和转录因子Sch9、Snf1和Rtg2等在内的底物介导¹⁴。Snf1激酶的标靶之一是Gcn5(Kat2)，其是一种赖氨酸乙酰基转移酶，也是SAGA和SLIK复合物两者的组分^15-18。SAGA和SLIK复合物调控多族基因响应细胞生长信号转导的表达。Rtg2是TORC1的底物，线粒体反馈反应的已知调节物¹⁹，与衰老关联，并且是SLIK复合物的亚基¹⁹。SAGA和SLIK复合物两者的另一个重要亚基是Spt7，Spt7在只有SLIK复合物的情况下由Ubp8剪接^17-20。SAGA复合物的活性由Spt8单独控制¹⁵。

已知由卡路里限制的备选方法导致的TORC1信号转导的下调通过基因表达的重大变化而提高酵母和其它生物体的寿命^9,10。然而，这种调控的机制尚未知道并且目前还在研究当中。

在酵母中，S6激酶(Sch9)的突变导致世代寿命和复制寿命的延长。当敲除小鼠或C.elegans中的类似基因时，也观察到寿命的延长。

在本发明中，本发明人已经鉴定到参与细胞寿命控制的另外因子，并且已经证明这种因子对CLS和RLS均具有作用。

本发明还鉴定到酵母中的Ydr026c对染色质中的高级结构的保持是必需的。这种高级结构已经牵涉到由于其在通过实验胚胎学控制基因表达中的作用而在衰老中发挥重要作用。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了藤霉素在制造用于治疗衰老相关疾病的药物中的用途。

优选的是，所述衰老相关疾病选自包括以下疾病的组：代谢紊乱，例如，糖代谢紊乱(如糖原累积病)；氨基酸代谢紊乱(如苯丙酮尿症、戊二酸血症等)；有机酸代谢紊乱(有机酸尿症，如尿黑酸尿症)；脂肪酸氧化和线粒体代谢紊乱(如戊二酸血症，II型)；嘌呤和嘧啶代谢紊乱(如莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome))；线粒体功能紊乱(例如，卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome))；过氧化物酶体功能紊乱(例如泽尔韦格氏综合征)、炎症疾病、心血管疾病、I型糖尿病、II型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症、痴呆症、临床抑郁症、脂肪紊乱(adipose disorder)，包括肥胖症、脂肪相关代谢紊乱和肌肉萎缩症、少肌症、恶病质和骨质疏松症。