[发明专利]一种具有协同作用抗肌成纤维细胞药物组合及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体的涉及一种具有协同作用抗肌成纤维细胞药物组合及应用。该药物组合具有协同作用抗纤维化器官和肿瘤基质的肌成纤维细胞。该药物组合减少单一药物的用量，克服了药物对细胞的毒性作用。用于减少瘢痕形成，治疗器官纤维化和抑制肿瘤生长，转移和浸润。

背景技术

1.肌成纤维细胞 

肌成纤维细胞的定义是成纤维细胞在体内或体外激活转化成另外一种细胞形式，这种细胞具有成纤维细胞和平滑肌收缩纤维特征(表达α-SMA)，称为肌成纤维细胞¹.肌成纤维细胞存在于多种器官，起着正常和病理组织修复的主要角色²。与成纤维细胞一致，肌成纤维细胞的来源具有多源性(起源于不同局部组织或骨髓组织)，尽管肌成纤维细胞来源具有多源性，它们在伤口愈合，纤维化生理和病理过程和细胞外基质(ECM)的形成，支持肿瘤生长，侵袭和转移的作用是一致的³。肌成纤维细胞是成纤维细胞通过局部炎症细胞；或肿瘤细胞分泌的细胞因子，生长因子激活转化而成，其中转化因子TGFβ1起关键作用转化静止的成纤维细胞到肌成纤维细胞。体内静止成纤维细胞不表达α-SMA。肌成纤维细胞的关键特点是表达α-SMA。α-SMA染色阳性的肌成纤维细胞在一个正反馈的方式持续性产生炎症，纤维化和支持肿瘤细胞的侵袭和转移⁴。

成纤维细胞经体外培养，数次传代或给以转化生长因子TGFβ1刺激后，成纤维细胞表达α-SMA增加，也可以转化成肌成纤维细胞，这种转化具有可逆性，应用抗纤维化药物干预可以降低α-SMA表达，肌成纤维细胞转化成静止成纤维细胞^5，6。

2.肌成纤维细胞和器官纤维化

肌成纤维细胞在正常伤口愈合过程中起着关键作用，随着伤口愈合，肌成纤维细胞逐渐消失。然而在病理性纤维化过程中(进行性瘢痕形成)肌成纤维细胞持续性激活导致细胞外基质重塑，这种细胞外基质重塑阻碍器官的正常功能。肌成纤维细胞持久性存在和基质重塑导致形成器官纤维化疾病包括：1)肺纤维化⁷；2)心肌纤维化⁸；3)肝硬化⁹；4)肾脏纤维化¹⁰；5)关节纤维化¹¹；6)脑纤维化¹²；7)肠纤维化¹³；8)增生性疤痕皮肤¹⁴.事实上，多种不同疾病在各种器官系统引起纤维化改变存在一共同关键致病因子途径，即TGF-β1及其下游信号系统，导致的静态成纤维细胞转化成为肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞再进一步分泌细胞因子和趋化因子，导致持续性炎症，细胞外基质重塑产生疤痕形成。由于纤维化和由此产生的器官功能障碍，器官纤维化慢性疾病占全球死亡率三分之一¹⁵。抗纤维化治疗的研究无疑是十分重要的，不幸的是尽管纤维化作为一个独立的实体病变，目前很少有西药展示出令人信服欣慰的抗纤维化活性。因此目前开发有效和特效的抗纤维化药物存在是一个巨大的挑战。

3.肌成纤维细胞和肿瘤

肿瘤治疗被视为不能愈合的伤口¹⁶。这表明肿瘤和伤口拥有共同的特征，特别表现在肿瘤基质上，成纤维细胞受肿瘤细胞分泌的细胞因子刺激转成为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞或者称为活化的成纤维细胞构成肿瘤基质主要细胞组成成分(被称为肿瘤相关肌成纤维细胞/肿瘤相关成纤维细胞，简称为CAFs)。CAFs进一步支持原发性肿瘤生长，侵袭和转移，及诱发肿瘤区域炎症¹⁷。事实上，CAFs在肿瘤形成和生长过程中的每一步都具有潜在的作用¹⁸.大量临床数据和实验研究已经确认Stephen Paget's提出的“种子和土壤”假说，肿瘤细胞是“种子”；肿瘤基质是“土壤”，肿瘤细胞与肿瘤基质之间进行有利的相互作用¹⁹。类似于肌成纤维细胞在器官纤维化的作用，肿瘤相关肌成纤维细胞分泌多种生长因子和细胞因子²⁰。这些可溶性因子影响调节微环境，肥沃土壤，利于肿瘤种子的生长。肿瘤相关肌成纤维细胞参与许多类型的实体肿瘤耐药，血管生成，侵入和转移，例如肺癌²¹；肝癌²²；乳腺癌²³；胃癌²⁴。