[发明专利]一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

替加氟为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物物，具有优良的生物利用度，其口服后先转化为5-FU，再转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FUMP)，后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而干扰DNA的生物合成，发挥抗肿瘤活性。然而，替加氟所产生的5-FU在体内极不稳定，易被正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活，产生F-β-Ala由尿中排出。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性等。

吉美拉西和奥替拉西钾分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。吉美拉西是一种有效的DPD拮抗剂，通过抑制DPD使5-FU的血药浓度长时间处于较高水平，更多生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶(TS)，阻止DNA合成，增强了替加氟的抗癌作用，从而取得与5-FU持续静脉输注相类似的疗效，同时在消化道呈现消化道障碍，在骨髓呈现骨髓抑制。

奥替拉西钾经口服吸收后广泛分布于胃肠道，选择性地抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)，阻断消化道粘膜细胞中5-FU磷酸化，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

由替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾三种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成的替吉奥胶囊，又称S-1，由日本大鹏工业株式会社研制成功，并于1999年3月首次在日本上市，如今已批准用于多种肿瘤的治疗，包括晚期胃癌、头颈部肿瘤、晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌和胆管癌。

上述三种活性成分的水溶性均比较差，其中的吉美拉西由于在水中极微溶解，且原料密度较小、静电大，若采用传统的处方工艺，其溶出度很难达到要求，导致体内吸收过程延缓，影响疗效。

专利CN101574326 B公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钟的胶囊制剂及其制备方法，该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。由于需要将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别制备成上药微丸，增加了工艺的复杂程度，更重要的无法保证替加氟上药微丸、吉美拉西上药微丸和奥替拉西钾上药微丸之间的混合均匀性，导致不同胶囊之间含量不均匀，尤其对于替吉奥复方制剂这样的治疗胃癌的药物，剂量控制显得尤为重要。

专利CN101711765 B公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾的分散片的制备方法，该发明通过制备微丸增加一个隔离层提高了替加氟的稳定性，掩盖了替加氟主药的苦味，然而该专利仅仅考虑了替加氟，并未考虑对其他药物稳定性的影响。由于奥替拉西钾在强酸和强碱环境中很容易发生降解，会导致药物疗效降低和增加药物的副作用。

发明内容

本发明的目的在于通过在替加氟上药层包衣液中，加入特定的pH调节剂，提高了替加氟在上药层包衣液中的溶解度和稳定性，进一步提高了胶囊制剂成品的稳定性；(2)通过在吉美拉西和奥替拉西钾上药层溶液中加入特定的pH调节剂，提高了奥替拉西钾的稳定性；(3)通过加入一部分外加辅料流化床制粒，有效提高了胶囊制剂的稳定性。

为了达到上述发明目的，本发明具体技术方案如下：

一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸，所述微丸包括表面包覆有替加氟药物层的丸芯、隔离层和含有吉美拉西和奥替拉西钾的包衣层，所述替加氟药物层包括成膜材料、pH调节剂和替加氟，所述隔离层包括成膜材料，所述包衣层包括吉美拉西、奥替拉西钾、成膜材料和pH调节剂，其中，替加氟药物层的pH调节剂在配制成溶液时，维持溶液的pH为9-11，包衣层的pH调节剂在配制溶液时，维持溶液的pH为6.8-9。