[发明专利]噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形

说明书

技术领域

本发明涉及噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形，以及包含本发明所述的晶型或无定形或它们的组合的药物组合物。本发明所述的晶型或无定形或所述的药物组合物可用于制备凝血Xa因子抑制剂和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明还涉及所述晶型I的制备方法。

背景技术

凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。凝血Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂具有可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，因此，通过抑制凝血Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。凝血Xa因子的有效和特异的抑制剂可以作为潜在的有价值的治疗剂用于治疗血栓栓塞性病症。

专利申请WO 2014/110971首次公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺及其制备方法，其结构如式(I)所示。该化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。然而，上述专利并未涉及式(I)所示化合物的晶型或无定形以及它们的制备方法。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

无定形是物质多晶型现象中的一种形式，是一种非晶型状态。无定形药物的各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。因此，在固体药物的多晶型研究中，对无定形物质的深入探讨同样有着重要意义。

发明内容

本发明涉及噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I))的晶型和无定形，具体涉及式(I)所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和无定形。本发明还涉及包含所述晶型或无定形或它们的任意组合的药物组合物，以及所述晶型或无定形或所述药物组合物用于制备凝血Xa因子抑制剂的用途和/或用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。

同时，本发明进一步涉及式(I)所示化合物的晶型I的两种制备方法。其中，方法一是将式(I)所示化合物通过反溶剂添加法制备得到晶型I；该方法产率低，不适于放大生产。方法二是将式(I)所示化合物的无定形通过加热转晶的方法制备得到晶型I；该方法操作简单易行，重现性好且过程易于控制，工艺方法稳定，且产率高、制得的晶型I的纯度高，适合工业化生产。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V。

本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,30.21°±0.2°和34.27°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,16.26°±0.2°,16.95°±0.2°,18.01°±0.2°,18.69°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,20.75°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,22.96°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,27.08°±0.2°,27.25°±0.2°,28.96°±0.2°,30.21°±0.2°,31.61°±0.2°,32.10°±0.2°,32.86°±0.2°,34.27°±0.2°和39.34°±0.2°。