[发明专利]N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作用于抗炎的N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

炎症指机体组织及细胞受到生物性因素、物理性因素、化学性因素或抗原性因素等损伤时所发生的反应，是损伤和抗损伤的统一过程，是机体的一种重要的防御性反应。在炎症过程中，导致组织损伤和机体系统开启抗损伤之间形成一对互相对抗的力量，两方的强弱直接影响炎症发展的方向。机体产生炎症，会引起物质代谢障碍，细胞变性和坏死。近年来，研究发现机体炎症在某些因素的影响下，还会诱发心血管疾病和癌症等严重危害人们健康的疾病。

姜黄素(1，7-二(4-羟基-5-甲氧基)苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮)，是姜科植物姜黄、莪术、郁金的块根或根茎提取精制得到的橘黄色结晶或粉末。具有抗炎、抗菌、抗氧化、防癌、抗癌，抗动脉粥样硬化、降血脂等功效，具有很好的开发前景。但姜黄素也有其难以解决的问题，即其在体外和溶液状态中表现出明显的不稳定性。C66((2E,6E)-2,6-二(2-三氟甲基亚苄基环己酮)是人工合成的新型姜黄素类似物，又名邻三氟甲基环戊酮姜黄素类似物，是根据姜黄素的结构优化、合成的一种结构对称的姜黄素类似物，其结构中含有双三氟甲基、双烯烃以及酮基，这些与生物大分子结合的潜在位点。其药理学研究表明，C66能够抑制多种炎症因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等的表达，有研究发现姜黄素类似物C66可以通过抑制肾脏炎症反应和巨噬细胞浸润引起的高血糖而保护糖尿病诱发的肾脏损伤，这些证据都显示了其非常明显的抗炎活性。

发明内容

本发明提供了一种N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用，该N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物具有较好的抗炎活性，具有作为抗炎药物的潜力。

一种N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R选自C₁～C₄烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的苯酰基中的一种；

所述的苄基上的取代基独立地选自卤素、-CF₃、C₁～C₄烷氧基和硝基中的一种或者多种；

所述的苯酰基上的取代基独立地选自卤素、C₁～C₄烷基和C₁～C₄烷氧基中的一种或者多种。

试验结果表明，同姜黄素类似物C66相比，本发明的N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物对炎症因子的抑制率更高，具有更好的抗炎活性，具有作为抗炎药物的潜力。

作为优选，所述的N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物，结构如式(Ⅱ)～(Ⅳ)中的一种所示：

式(Ⅱ)中，R₁为-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃；

式(Ⅲ)中，R₂为F、Cl、Br、-CF₃、-OCH₃或-NO₂；

式(Ⅳ)中，R₃为-CH₃、-OCH₃、F或Cl。

作为优选，式(Ⅱ)所示的化合物为N1～N3中的一种，式(Ⅲ)所示的化合物为N4～N11中的一种，式(Ⅳ)所示的化合物为N12～N18中的一种，取代基的种类和位置如表1所示。

表1：N1～N18的取代基的种类和位置

作为进一步的优选，所述的N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物为下列具体化合物中的一种：

N-甲基-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮，化学结构如下：

N-(3,5-二甲氧基苄基)-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮，化学结构如下：

N-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮，化学结构如下：