[发明专利]制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法

说明书

制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法。本发明提供了一种精制4‑（3,4‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮的方法，所得产物中含杂质4‑（2,3‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮小于0.1%。本发明还涉及从母液中制备异构体杂质4‑（2,3‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮的方法。

技术领域

本发明涉及5-羟色胺再摄取抑制剂盐酸舍曲林的中间体及杂质的制备方法。

背景技术

盐酸舍曲林是由辉瑞开发的一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。

盐酸舍曲林，化学名为（1S,4S）-4-(2，3-二氯苯基) -1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，结构式如式I所示：

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EP30081中公开了4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）制备盐酸舍曲林的方法。4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）与一甲胺在一种脱水剂作用下生成亚胺（Ⅲ）。亚胺（Ⅲ）在Pd/C催化下，氢化反应得到顺式为主的化合物Ⅳ，再经过拆分、成盐得到盐酸舍曲林。合成路线如下所示：

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US5019655公开了一步法合成4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）的方法，即1-萘酚和邻二氯苯与在路易斯酸如三氯化铝催化反应、水解得到，收率61%，CGL纯度98~99%。该方法所用原料便宜易得、操作简单、收率较高。

但WO9815516重复了US5019655的方法，分析发现产物4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中含有5%的异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V），该异构体可以与甲胺反应，经过氢化还原步骤得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI），该杂质在成品中难以精制合格，因此必须控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）的含量。

WO9815516提供了一种精制方法，该方法将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）用极性溶剂（如甲醇）和非极性溶剂（如正己烷）各精制一次，可以将4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.5%以下，但0.5%的杂质含量仍不能很好地满足要求生产要求。

WO03099761重复US5019655，认为根据US5019655的方法很难获得纯度超过95%的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）。WO03099761同时提供了一种精制方法，该方法将Ⅱ的粗品溶解于6倍溶剂量的丙酮，加入8%活性炭，回流10min后热过滤，丙酮蒸干；然后加入6倍溶剂量96%乙醇，回流溶清，冷却至60℃投入晶种，静置析晶6h，过滤得到产物；再将部分粗产物投入上述母液中，重复上述结晶方法；合成两次产物并干燥。然后再用96%乙醇重复上述重结晶2次，可以将异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.16%。该方法获得的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）可以满足生产要求，但是需要3次重结晶操作，操作繁琐，且溶剂用量太大。

发明内容

本发明提供了一种简单有效的精制方法，可以很好地控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的质量，降低异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）杂质含量，从而保证盐酸舍曲林成品质量合格。