[发明专利]一种制备端氨基聚乙二醇的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药化工及材料领域，涉及端氨基聚乙二醇的制备方法，包括单端氨基聚乙二醇和双端氨基聚乙二醇的制备。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种用途极其广泛的人工合成高分子化合物，主要应用于生物医药、化工、食品、材料科学等众多领域。PEG易溶于水和有机溶剂，具有很好的理化特性和生物相容性。在生物医药中，PEG因具有两亲性和良好的安全性、生物相容性，且无活性、也无毒副作用，故作为辅料被广泛应用于药物制剂以及药物的缓释、靶向研究，还可以通过共价连接于蛋白质或多肽以改善蛋白、多肽类药物的生物化学特性和药动学性质，甚至用于小分子药物的修饰。大量研究表明，经过PEG修饰的多肽与蛋白类药物抗原性明显降低或消除，稳定性增加，药物半衰期大为延长，疗效更好，因此PEG修饰多肽与蛋白类药物有逐渐取代原有药物的趋势。此外，由于聚乙二醇的良好特性，也广泛应用于生物化工和材料科学领域。

为了将聚乙二醇与药物或者其他材料相连接，需要在PEG链的末端连接各种具有活性的官能基团。PEG与小分子药物以及蛋白质多肽类药物的连接方式已有广泛报道，由于PEG的末端羟基反应活性很小，难以参与下一步的化学反应，直接应用受到局限，通常需要将末端羟基转变为活性更高的基团，如氨基、羧基、醛基等活性基团。其中，端氨基聚乙二醇是一种用途较为广泛的医药化工原料，不仅可以通过其末端氨基与药物分子或其他材料上的基团以酰胺键、氨基键、氨基甲酸酯键等方式进行连接，而且端氨基聚乙二醇也是制备其他活性末端PEG衍生物的重要中间体之一。

许多制备端氨基聚乙二醇的方法已被报道。目前，文献公开报道的制备端氨基聚乙二醇的方法主要有：高压反应釜氨化法、盖布瑞尔合成法、叠氮化钠/催化加氢还原法、Mitsunobu-Staudinger法等，但这些合成方法往往反应条件苛刻，需要用到高压反应釜等设备，或者需使用一些毒性较大且危险的试剂(如水合肼、叠氮化钠等)，并且反应步骤繁琐，而且最后所得产物的纯度也往往难以满足要求。

本发明克服上述方法的不足，采用温和氧化法制备端氨基聚乙二醇，具有原料易得、操作简便、转化率高的优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备端氨基聚乙二醇的新方法，所述方法可以克服现有方法存在的诸多不足。所制备的端氨基聚乙二醇结构如下：

其中，n为10～3000的整数；R₁为烷基、芳基或其他惰性基团。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的制备端氨基聚乙二醇的方法，其工艺步骤如下：

1.制备具有如下结构的聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)：

其中，n为10～3000的整数；R₁为烷基、芳基或其他惰性基团，优选自甲基、乙基和苯基；X为离去基团。

2.由Ⅰ和小分子氨基化合物通过亲核取代反应制备具有如下结构的聚乙二醇中间体(Ⅱ)，然后用氧化剂将其氧化获得端氨基聚乙二醇：

其中，n为10～3000的整数；R₁为烷基、芳基或其他惰性基团，优选自甲基、乙基和苯基；R₂为小分子氨基化合物的氨基取代Ⅰ中的离去基团X后所得的基团。

在上述制备方法步骤1中，聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团选自：磺酸酯、膦酸酯(三苯基膦酸酯)、氰基、亚硝酸酯、卤素、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯等，优选自磺酸酯和卤素，最优选的是甲基磺酸酯和对甲基苯磺酸酯、氯和溴。

当聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团为磺酸酯(甲基磺酸酯或对甲基苯磺酸酯)时，其制备方法为：将聚乙二醇原料溶于无水有机溶剂中，加入碱性催化剂，低温或室温搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯溶液(溶于有机溶剂)，然后室温反应至完全，再用二氯甲烷萃取和乙醚沉淀的方法收集产物。其中，有机溶剂优选二氯甲烷、丙酮，碱性催化剂优选三乙胺、二异丙基乙胺。

当聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团为卤素(氯或溴)时，其制备方法为：在冰浴条件下将氯化亚砜或溴化亚砜滴加至聚乙二醇原料中，然后升温至回流状态，反应至完全，再用乙醚沉淀和异丙醇重结晶的方法收集产物。