[发明专利]双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体是一种双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

小分子共价抑制剂(covalent inhibitors)，也称不可逆抑制剂(irreversible inhibitors)，是通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类抑制剂。共价抑制剂药物在过去的几十年里对人类健康做出了重要贡献。相对于非共价抑制剂，共价抑制剂通过与靶蛋白以共价键结合增强了与靶标的亲和性，这是共价抑制剂表现其高生物活性的根本原因。近年来，由于非共价靶向抗肿瘤药物特别是大量针对激酶的替尼类药物耐药的产生，使人们又更多地关注共价抑制剂药物。近年来，许多大型制药公司均开展了针对特定酶靶点的共价抑制剂的研发，目前已有部分共价抑制剂进入临床试验，包括阿法替尼、卡那替尼、来那替尼等。其中，阿法替尼已于2013年7月12日被美国FDA正式批准用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的转移性非小细胞肺癌，成为首个被FDA批准的治疗肺癌的不可逆抑制剂新药。此外，抗病毒的共价药物也是近年来的研究热点，并且已取得了很大的进展，例如，2011年FDA已批准了两个抗丙型肝炎病毒共价抑制剂药物，即telaprevir和boceprevir。这些研究证明了不可逆抑制剂可有效用于疾病的治疗。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor， BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。另外，Bkt在众多其他造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll like receptor，TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcεR1)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等，J.Bio.Chem.(2003)278：26258-26264、N.J.Horwood等，J.Exp.Med.(2003)197：1603-1611。近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研究中的新热点。小分子Btk抑制剂通过作用于BCR信号通路，与Btk结合而抑制Btk自身磷酸化，阻止Btk的激活，从而阻断细胞传导并诱导细胞凋亡。Btk抑制剂选择性强，毒副作用低，特别是伊布替尼的上市，被FDA定为“突破性”新药，其研究开发前景广阔。伊布替尼与Btk酶半胱氨酸(Cys481)残基的巯基发生反应，并形成共价键，使Btk酶失活而发挥疗效。然而，伊布替尼替尼在给药过程中，易被代谢(被代谢酶氧化代谢成双羟化产物或者被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等进攻而失活)而影响药效(见下式)，其临床给药剂量达到了560mg/天，而使病人负担加重，因此仍需发展一类更为高效的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供新颖的、未见文献报道的双位点BTK不可逆抑制剂及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

基于伊布替尼的体内代谢途径分析，假如在伊布替尼的α，β-不饱和双键的近端引入卤素原子，使得其代谢位点被占据而阻断双键被代谢酶所双羟化，进而提高其体内的代谢稳定性。更为重要的是，由于卤素原子的引入，使得新分子具有了双反应位点，在体内(或者细胞内)被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等后，仍然具有一个可与Btk酶半胱氨酸(Cys481)残基的巯基发生反应的位点---α卤代的酰胺基团(见下式)，进而起到活性增强的效果。

本发明采用如下的技术方案：

本发明所提供的BTK抑制剂具有通式(I)结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：