[发明专利]考布他汀类似物水溶性前‑前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶性的考布他汀类似物（Combretastatin A-4 analogue）的前-前药及其制备方法。

背景技术

考布他汀类似物是一类小分子肿瘤血管靶向阻断试剂（Vascular Disrupting Agents, VDA）。它能针对肿瘤血管显示出特异性靶向和阻断破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直至肿瘤“饿死”。因此，对于现有化疗和放疗不能轻易杀死的肿瘤核心部位的癌细胞，考布他汀类似物可以从内到外地彻底杀死(British Journal of Cancer 110, 2170-2177 (29 April 2014))。

考布他汀类似物是一类顺式1,2-二苯乙烯芳胺衍生物。由于其水溶性非常低，限制了临床应用。目前，考布他汀类似物的丝氨酸盐酸盐（AVE8062）水溶性前药由赛诺飞-安万特制药公司研发进入II期临床研究。但仍存在着水解稳定性差，体内传运性质不好，毒性较大等问题。（Lancet Oncol. 2015 Apr 8.）

前药（prodrug）设计已成为药物设计领域中重要的有效手段之一。关于前药概念和应用已有诸多专利申请并获权。但是，这样的前药常常存在一些问题，如根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效；为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定，在溶液中易分解而不能应用等。克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采用串联潜伏化（Cascade Latentiation）方法，即设计双前药（Double prodrug）或前-前药（Pro-prodrug）（Bundgaard H. The double prodrug concept and its applications. Adv Drug Delivery Rev 1999; 3: 39）。例如：将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。再如：采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。一般的思路是使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。更进一步地研究发现：双前药或前-前药在体内先经酶解生成前药，而后可经酶或非酶的化学作用迅速释放出母体药物，发挥药效。前期研究表明，化合物3-（2’-羟基-4’, 6’-二甲基苯基）-3,3-二甲基丙酸的酰胺形式在人体内pH值环境下具有快速反应活性，可以满足双前药设计的要求。Milstien和Cohen小组的研究（J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (26), 9158-9165）以及Caswell和Schmir小组的研究（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102 (14), 4815-4821）都表明3,3位上二甲基和6’位上的甲基组成一个所谓“三甲基锁”效应，使得其分子具有快速内酯化作用。正是由于这个特性，它可以很好的用来设计胺类化合物的前药。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种考布他汀类似物前-前药。

本发明的目的之二在于提供该前-前药的制备方法。