[发明专利]利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤a，苯氨基乙醇的制备

向圆底烧瓶内加入15mL丙酮，然后加入20mL苯胺，慢慢搅拌后充分溶解，再加入10mL环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；反应15h后加入少量乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇；

步骤b，4-苯基-3-吗啉酮的制备

将1g苯氨基乙醇和0.834g叔丁醇钾加入三口烧瓶内，然后加入10mL无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，油浴充分搅拌溶解，油浴温度为38°C，然后加入1mL氯乙酸乙酯，继续反应16h得到4-苯基-3-吗啉酮；

反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入少量乙酸乙酯进行萃取分离，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4-苯基-3-吗啉酮；

步骤c，4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备

将0.177g4-苯基-3-吗啉酮加入圆底烧瓶内，加入98％的浓硫酸2.8mL，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入65％的浓硝酸0.1mL ，继续搅拌反应2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，反应后，向反应容器内加入15mL水，并滴加少量氨水调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；

步骤d，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备

将1.57g4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮加入压力釜中，再加入0.37g钯碳，然后加入20mL无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，在氢气条件下油浴加热，期中氢气压强为0.4MPa，油浴温度为60 ℃，搅拌反应3h，得到目标产物利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；

反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；

步骤e，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成

将7g5-氯噻吩-2-甲酸和1.8mL甲苯加入到500mL的四口烧瓶中，所述四口烧瓶带回流冷凝设备以及尾气吸收装置，搅拌后慢慢升温至80～85 ℃，在此温度下慢慢滴加二氯亚砜614.6g，1小时左右滴加完毕，然后继续将反应液升温至95～105 ℃，保温反应2小时；

将反应液降温至50～60 ℃，同温减压蒸馏蒸出1mL的溶剂，后再加入1mL甲苯，降温至常温备用；

步骤f，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成

在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入1mL异丙烷，然后在冰浴条件下滴加0.5mL氨水，缓慢滴加，不断搅拌，滴完后撤去冰浴，常温下搅拌2h，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；

反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶；

步骤g， 5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备

向反应容器内加入0.2g5-氯噻吩-2-甲酰胺和0.2g碳酸钾，加入1mL无水二甲基甲酰胺，在氮气保护下，再加入0.15mL环氧氯丙烷，加热温度为80-90 ℃，搅拌5h后，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物；

步骤h，5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺的制备

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮称取1g，加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺1.36g，装入反应容器内，然后加入200g干燥的高氯酸镁，再加入10L丙酮，氮气保护下，50℃反应18h得到5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺，通过柱状层析分离，得到淡黄色固体；

5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备

称取0.87g5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺，然后加入0.7gN，N′-羰基二咪唑和0.1g4-二甲氨基吡啶，加入15mL丙酮，开始搅拌，100℃加热回流反应6h，得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，反应后加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，干燥后进行旋蒸，得到利伐沙班。