[发明专利]一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成及医药技术领域。

背景技术

蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦称Akt)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，Akt存在三种亚型——Akt1/PKBα，Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ。它们具有相似的结构：一个N末端的普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology，PH)域，一个位于中心的激酶催化域(CAT domain)，和一个C-末端的延长部分(EXT)，EXT含有一个调控的疏水基序(hydrophobic mofit,HM)。这三种亚型，在激酶催化域约90％同源，ATP结合位点有97-100％同源。Akt的三种亚型具有相互重叠但又各不相同的功能：Akt1主要促进细胞的存活和增殖；Akt2除具有促进细胞存活和增殖功能外，还参与胰岛素介导的糖原代谢过程；Akt3对维持大脑的正常体积和重量有关。这三种亚型共同作用的结果是阻断细胞的凋亡，促进细胞生长和增殖。(参见Dezhi Y,；Peng W：Design,synthesis and evaluation of novel indole derivaives as AKT inhibitors.Bioorg Med Chem Lett.2014,22:366-373。)Akt是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt信号通路的关键激酶，该信号通路过度激活在实体瘤和恶性慢性白血病中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。(参见Nakanishi K；Sakamoto M：Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma.Cancer.2005,103:307-312。)因此，抑制Akt是肿瘤分子靶向治疗的重要策略。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物，该类化合物具有良好的细胞生长抑制活性和对Akt1的抑制活性。

本发明的另一目的是提供该含氮杂环酰基哌嗪类化合物的制备方法及其用途。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示：

其中，R₁为取代苯基或取代萘基；R₂为氢，氯，溴，甲基或乙基。

优选的，所述R₁为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-萘基或1-萘基；R₂为氢、氯、溴或甲基。

进一步优选的，所述含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐选自下列化合物：

1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-1)；

1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-2)；

1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-3)；

1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-4)；

1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-5)；

1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-6)；

1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-7)；

1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(a-8)；

1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-9)；