[发明专利]与中国人群先天性巨结肠发生相关的单核苷酸多态性标记物及其应用在审

专利信息
申请号: 201510237073.7 申请日: 2015-05-12
公开(公告)号: CN104789688A 公开(公告)日: 2015-07-22
发明(设计)人: 姜茜;李颀;张震;肖萍;苏琳;甘亮;上官少方;李龙 申请(专利权)人: 首都儿科研究所
主分类号: C12Q1/68 分类号: C12Q1/68;C12N15/11
代理公司: 北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙) 11382 代理人: 王冲
地址: 100020 北京*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 中国 人群 先天性 结肠 发生 相关 核苷酸 多态性 标记 及其 应用
【说明书】:

发明领域

本发明属于基因工程及分子遗传学领域,涉及与中国人群先天性巨结肠发生相关的单核苷酸多态性标记物及其应用。

背景技术

先天性巨结肠(Hirschsprung disease,HSCR,OMIM#142623),又称肠无神经节细胞症,是导致功能性肠梗阻的最常见的小儿消化道畸形,属典型肠神经系统先天发育异常性疾病。主要病理特征是病变肠段肌间神经丛和粘膜下神经丛神经节细胞缺如伴神经纤维增生,肠道神经调节紊乱,以致受累肠段持续异常收缩,近端结肠代偿性扩张、增厚,形成巨结肠。主要临床表现是胎粪排出延迟或无胎粪排出,继发腹胀及肠梗阻。现已明确HSCR是一种神经嵴细胞(Neural Crest Cell,NCC)源性疾病,发病与胚胎期NCC在肠道内的迁移、增殖、分化、成熟异常有关。根据受累肠段的范围,本病可分为短段型(最常见,约占全部HSCR的80%)、长段型(15%)及全结肠型(5%)三种。HSCR平均发病率为1/5,000,存在明显种族差异:亚洲人群最高,为1.4/5,000。我国属高发病率国家。目前我国统计活产儿发病率约为1/3,000,男性明显高于女性(约4∶1),即每年有近5500名新生儿会出现该种出生缺陷,仅次于先天性肛门直肠畸形。新生儿患者因临床表现多样、发病轻重程度不一、伴发症状各异,非常容易漏诊造成严重后果;虽然近年来外科治疗手段的不断改进使得本病死亡率大大降低,但仍有很多患儿在治疗后出现一系列并发症,造成进一步处理困难甚至是难以矫治的遗留问题,严重影响患儿健康,给社会和家庭带来了沉重的经济负担。

新生儿HSCR的诊断相当困难,需要先结合其临床表现:不排胎便或胎便排出延迟合并腹胀、肠梗阻、呕吐,直肠指检伴有气、便排出,才能考虑本病诊断。同时还需对患儿进行一系列辅助检查,如:下消化道造影,24小时钡剂灌肠检查,肛门直肠测压及活检病理检测等,这些辅助检查本身也存在一些缺陷,如检查价格昂贵、射线辐射危险、操作繁琐且有一定的创伤性及风险。这都给患儿带来极大的痛苦并且给家庭带来沉重的经济负担。更为重要的是,这类检查均基于不排胎便及胎便排出延迟等临床症状的发生,而出现此类症状往往已在患病后数日常常错过了最佳的早期手术时机,并给患儿带来了相当长时间的痛苦。另外一种临床常见情况是患儿病情严重凶险,为了及时缓解症状、挽救患儿生命,首诊医院只能进行急诊回肠造瘘手术,术中未行病理检查病因不明,术后远端结肠形态改变往往已不典型,给后续诊断和鉴别诊断带来很大困扰。综上所述,寻找一种简单、准确、微创的早期HSCR诊断方法意义重大。

目前虽然也有通过检测血浆中的miRNA标记物来对HSCR进行早期诊断和筛查的方法,但是这种标记物诊断是通过测量血浆中miRNA的数量变化进行的,而标记物数量的测量结果和精度很容易受到检测方法和结果判读人员的主观影响,客观真实性不强。

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,即SNP)是在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在,平均每500~1000个碱基对中就有1个,鉴于其易于基因分型和适于快速、规模化筛查的特性,几十年来在遗传性疾病乃至正常人类性状的研究中都具有重要意义。并且,绝大多数单核苷酸多态性都是二等位多态性,非此即彼,对这些标记物的检测结果不会受标记物浓度的影响,更具准确性和敏感性。

虽然近年来陆续有学者在对SNP和先天性巨结肠发生的相关性进行研究,也发现了一些先天性巨结肠的相关基因。但是,由于SNP具有比较大的种族差异性,到目前为止,一直尚未有明确的专门针对中国人群HSCR疾病进行早期诊断筛查的SNP或SNP组合报道,尤其是尚未发现有稳定的、特异的、敏感的与中国人群HSCR发病相关的SNP标记物。

发明内容

本发明提供了一种与中国人群先天性巨结肠发生相关的单核苷酸多态性标记物,其选自rs2435357、rs2506030或rs12707682中的一种。其中,

rs2435357的序列为SEQ ID No.1所示的序列:

GCCAAGGGGGCCAGTGACCCTTACACGGTCATCCACAGGCCACTTGGGTGG,

其中26位核苷酸为SNP位点,参考核苷酸为C,变异核苷酸为T。

rs2506030的序列为SEQ ID No.2所示的序列:

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