[发明专利]胃泌酸调节素类似物

说明书

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一类胃泌酸调节素类似物的多肽。

本发明还涉及上述新的胃泌酸调节素类似物的治疗用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是以胰岛素相对或绝对不足为特征的代谢性疾病，胰岛素相对或绝对不足引发高血糖，进而导致三大营养物质代谢紊乱，最终影响患者正常生理功能并且引起并发症。全球糖尿病患者与日俱增，在20-79岁的成人中，糖尿病患者人数在2013年已达3.82亿，预计2030年将达到4.39亿。其中，中国是世界第一糖尿病大国，当前我国约有1.1亿，而且还在快速增长。肥胖症的增多导致糖尿病的增多，约90％的患II型糖尿病的人群可划归为肥胖。全世界有2亿4千6百万人患有糖尿病，预计到2025年将会有3亿8千万人患糖尿病。许多人还有其他心血管风险因素，包括高/异常LDL及甘油三脂和低HDL。糖尿病目前不能根治，患者只能终生依赖药物。传统抗糖尿病药物各有缺点，迫切需要研发新型抗糖尿病药物。

肽类药物较小分子化学药物和大分子蛋白药物具有自身的优点如下：首先，它们多数源于内源性肽或其他天然肽，结构清楚，作用机制明确；其次，它们与一般小分子药物相比，活性更高、用药剂量更小、毒副作用更低，而且代谢终产物为氨基酸(无毒副作用)；第三，它们与外源蛋白质相比，免疫原性较低，而且可以化学合成，产品纯度高，质量可控；第四，多肽药物往往能规避胃肠道消化，克服蛋白质分子被消化酶破坏从而不能口服的弊端。

胰高血糖素样肽(Glueagon-like peptide-1，GLP-1)属于肠促胰岛素(Incretin)家族，是一种主要由小肠粘膜L细胞分泌的多肽，有两种活性形式：GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)-酰胺。GLP-1通过与特异性受体胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)结合而发挥抗糖尿病作用，主要生理功能有：改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌，降低餐后血糖而维持血糖稳态，加强胰岛素生物合成，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃肠蠕动尤其是胃排空从而增加饱足感、降低食欲并控制体重。与传统抗糖尿病药物相比，GLP-1的优点在于维持血糖稳态和有效控制体重(Cardiovascular effects of glucagonlike peptide-1agonists,Am J Cardiol.2011；108:33B-41B.Cardiovascular effects of the DPP-4inhibitors,Diab Vasc Dis Res.2012；9:109-16.Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis,Liver Int.2006；26:1015-7.)。GLP-1半衰期极短，分泌后很快被二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl-peptidase-IV，DPP-IV)或中性肽链内切酶(Neutral endopeptidase，NEP)24.11降解。所以不能直接将GLP-1用于临床，而是需要研发抗酶解的GLP-1受体激动剂。