[发明专利]一种抗肿瘤药物的合成方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；

（2）步骤（1）所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；

（3）步骤（2）所得到的4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应得到化合物2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺；

（4）步骤（3）所得到的2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱Boc保护基得到化合物2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺；

（5）步骤（4）所得到的2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。

2.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）使用催化剂催化反应的进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。

3.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺在碱性条件下进行反应。

5.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述还原反应为使用钯碳催化加氢还原，所述钯碳的用量为4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2%~10%。

7.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（4）中2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应是在溶剂四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种中进行，脱Boc保护基是在酸性条件下进行。

8.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）使用催化剂催化反应，所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物或者甲磺酸。

9.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）的反应溶剂为2-戊醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。