[发明专利]脂肪酶催化合成3-取代-2-吲哚酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种以芳香醛与吲哚‑2‑酮为底物，以脂肪酶为催化剂，进行的Knoevenagel缩合反应生成3‑取代‑2‑吲哚酮类化合物的方法。其中，3‑取代‑2‑吲哚酮类化合物是合成吲哚类生物碱的重要中间体，同时也具有广泛的药理和生理活性。本发明提供的方法，产物收率为87.8‑94.2%，反应条件温和，操作简单，生产成本低，产率高，底物谱宽，对环境污染小。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，涉及一种脂肪酶催化的芳香醛与吲哚-2-酮的Knoevenagel缩合反应的方法。

背景技术

3-取代-2-吲哚酮类化合物是合成吲哚类生物碱的重要中间体，同时也具有广泛的药理和生理活性，例如抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性等。这类化合物一般是由吲哚-2-酮和芳香醛在哌啶、哌嗪等有机碱或它们的盐催化下，发生Knoevenage缩合反应而得。但这些催化工艺往往需要使用大量有机溶剂，造成环境污染，反应时间较长，产率也不是很高。但是，近年来出现了微波法、超声波法、研磨法等新方法，还是用了多种催化剂，包括固体催化剂、离子液体、固载催化剂等。但以上很大一部分催化反应体系存在着反应条件苛刻、成本高和难以获得等缺点。

酶作为一种生物催化剂，具有高催化效率、高专一性以及对环境友好等优点，在农药、香精香料、医药及其中间体等高附加值的化合物合成中得到了越来越多的应用。脂肪酶（lipase, E.C.3.1.1.3）是指一类能够催化甘油三酯水解生成脂肪酸、甘油和甘油单酯或二酯的酶，广泛存在于动植物和微生物体中，是工业生产中常见的一种水解酶，常用来催化水解、酯化、酯交换、氨解等反应。然而一种酶有特定的天然底物，因此研究生物酶除天然属性以外的其他催化特性显的特别重要。近年来，酶的催化多功能性已经引起了有机化学家的兴趣。多功能性酶已成功应用于Aldol缩合、Knoevenagel缩合、Michael加成、Henry反应等多种C-C键形成反应中。文献已报道多种脂肪酶能有效催化芳香醛与链状活性亚甲基发生Knoevenage反应，但是与杂环类活性亚甲基化合物的缩合反应至今未见文献报道。

发明内容

现有技术中Knoevenagel缩合反应基本都以化学催化的方法进行，本发明以脂肪酶为催化剂，以芳香醛，与吲哚-2-酮为底物经过缩合反应制得了3-取代-2-吲哚酮类化合物，因此提供了脂肪酶催化反应的新用途。

具体的，本发明的技术方案为：

以吲哚-2-酮为底物，利用脂肪酶催化进行Knoevenagel缩合反应生成3-取代-2-吲哚酮类化合物。对于脂肪酶作为催化剂的理解，应该理解为进行Knoevenagel缩合反应的新用途， 特别是其以吲哚-2-酮作为底物的缩合反应中。

脂肪酶催化合成3-取代-2-吲哚酮类化合物的方法，其中，以芳香醛和吲哚-2-酮为底物，在含有有机溶剂和水的体系中，将底物与脂肪酶接触，进行Knoevenagel缩合反应形成3-取代-2-吲哚酮类化合物。

本发明提供的方法中，缩合反应反应方程式为：

其中Ar为p-NO₂C₆H₄、o-NO₂C₆H₄、m-NO₂C₆H₄、p-CNC₆H₅、2,4-Cl,ClC₆H₃、 2,6-Cl,ClC₆H₃、p-ClC₆H₄、p-BrC₆H₄、C₆H₅、p-MeOC₆H₅、2-furaryl、p-OHC₆H₄中的一种。