[发明专利]单硝酸异山梨酯半水化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种单硝酸异山梨酯半水化合物及其制备方法。

背景技术

在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。

5-单硝酸异山梨酯，化学名1，4，3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，又名单硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物。首先由德国Boehringer Mannheim Gmb.H公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为通过释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGmp)增多，从而松弛血管平滑肌，达到预防和治疗的目的。然而，患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，如博动性剧烈头痛、头昏、眩晕，甚至出现体位性低血压，同时，还可使眼内血管扩张而增加眼压，导致青光眼的发生，影响了治疗效果，且显效慢，就其所取得的近期、远期疗效而言，结果难以令人满意。

文献报道的单硝酸异山梨酯有多种制备方法，如中国专利CN161879A中精制方法：本品粗品用氯仿热溶、冷析精制一次，纯度≥99.5％；中国专利CN102526174中精制方法：本品粗品用乙醇：活性炭热溶后滤去活性炭，冷析过滤得纯品，无纯度说明；美国专利US4431830精制方法：本品粗品用氯仿或甲苯热溶、冷析精制一次，无纯度说明；美国专利US4065488中精制方法：本品粗品用冷异丙醇在-10℃连续搅拌2h，过滤，用冷异丙醇淋洗2-3遍，纯度≥99％；学位论文，单硝酸异山梨醇酯的合成，(华中理工大学)，2011，邢慧海中的精制方法本品粗品用氯仿热溶、冷析中精制一次，无纯度说明。

中国专利申请CN201310614502.9提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：(1)利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；(2)加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；(3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；(4)经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。

中国专利申请CN201210067244.2涉及一种复方单硝酸异山梨酯及其制备工艺，其由下述重量配比原料制备而得，单硝酸异山梨酯0.3份、黄芪25份、川芎20份、鹿角15份、瓜蒌12份，依照通常的制药方法添加如淀粉或食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。

中国专利申请CN200410006318.7以山梨醇为原料，通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇，以N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂，用醋酐进行单保护，采用硝酸/醋酐/醋酸体系进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。

中国专利申请CN200410070446.8涉及抗心绞痛药物单硝酸异山梨酯(1，4∶3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制备方法，包括如下步骤：i)采用发烟硝酸与0-0.5倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇(3)得到2，5-二硝酸异山梨酯(4)；然后，ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。

在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的单硝酸异山梨酯具有多晶型现象，且各不相同，即晶型不同。在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全性。单硝酸异山梨酯半水化合物的精制方法尚无详细研究及公开。

本发明得到的单硝酸异山梨酯半水化合物，纯度高，单一最大杂质不超过0.05％，总杂质不超过0.1％；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种单硝酸异山梨酯半水化合物。

本发明的另一个目的，公开了单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法。