[发明专利]以亚磷酸酯与1，1，1-三氟-2，2-二氯乙烷发生偶联反应制备三氟乙基取代膦酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以亚磷酸酯与1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷发生偶联反应制备三氟乙基取代亚磷酸酯的方法。

背景技术

含有膦酸酯基团的化合物在材料和生物等领域有重要作用受到了科学家的广泛关注。其中，含氟膦酸酯以其独特的性质和显著的生物活性引起了科学家的兴趣。研究表明，含氟膦酸酯可以作为霉抑制剂、燃料电池电解质以及螯合剂等，在有机合成中具有广泛的应用价值。

其中，三氟乙基取代的亚膦酸酯是一种很好的Wittig反应试剂，Ishibashi课题组发现(反应式1-1)，在碱的存在下，三氟乙基取代二苯基氧化膦在碱的存在下，可以与醛发生Wittig反应，生成三氟乙基取代的烯烃(Kobayashi,T.；Eda,T.；Tamura,O.；Ishibashi,H.J.Org.Chem,2002,67,3156.)。该反应必须在低温下进行，因为与膦相连的亚甲基被碱(Base)拔氢后产生的α负离子很容易发生β-F消除反应，从而得不到反应产物。到目前为止，科学家们报道了两种制备三氟乙基取代的膦氧化合物的方法，一种采用比较昂贵的乙基二苯基氧化膦通过取代反应制备，另一种采用较活性较高的二苯基氯化膦在剧烈的条件下制备。显然，发展更简单廉价的方法合成三氟乙基取代的亚膦酸酯或亚膦磷酸酯化合物具有重要意义。

反应式1-1

亚膦酸酯是一种稳定廉价的合成亚膦酸化合物的原料，它有两种互变异构体，该结构在碱的参与下能够失去一个氢，得到亲核能力很强的负离子。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用亚磷酸酯的亲核性，在过渡金属参与下实现亚磷酸酯与1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷的偶联反应。具体地说是在室温～80℃下，极性有机溶剂或无极性有机溶剂中,过渡金属铜粉和二乙胺以及碱参与下实现亚磷酸酯HPO(OR)₂与1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷的偶联反应制备三氟乙基取代亚磷酸酯CF₃CF₂PO(OR)₂的方法，反应1-10小时获得三氟乙基取代亚磷酸酯。

其中，所述的亚磷酸酯、1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷、三乙胺、二乙胺和铜的摩尔比为1:1.5～5:1.2:0.5～5:0.5～5。推荐亚磷酸酯、1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷、三乙胺、二乙胺和铜的摩尔比为1：3：1.2:0.5～2:0.5～3。

所述的R表示C1～10的烷基、或者C3～6的环烷基取代的C1～3的烷基。

所述的极性有机溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈。

所述的碱是有机碱如三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane；triethylenediamine)，无机碱如一价金属盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等。

采用本发明的方法，建议在氮气中进行。反应也可以在密封装置中进行，如密封管或高压釜中进行。

上述的反应产物经过用有机溶剂萃取，过滤，经水洗，干燥，浓缩，柱层析分离纯化处理。

先用两当量的活化铜粉和进行了尝试(表1-1，序号11)，65℃下反应10小时，反应体系仍旧是红黑色，¹⁹F NMR检测发现没有新的氟峰产生；当在反应体系中加入三当量的二乙胺(表1-1，序号10)，65℃下反应1小时后发现体系由红黑色变成了橘黄色，继续反应3h后，体系中产生大量的黄色固体。真空抽掉反应溶剂(Solvent)，¹⁹F NMR检测，在-58ppm出现一个新峰，氟谱产率(Yield)为60％。经分离鉴定为三氟乙基亚磷酸二乙酯7a。随后对反应溶剂进行考察发现，极性小的有机溶剂(Solvent)有利于反应进行，在四氢呋喃(THF)中可以得到78％的氟谱收率(表1-1，序号9)；当不添加有机溶剂，以1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷本身做溶剂时，反应产率可以达到定量(表1-1，序号5,6)。

随后对反应中碱(Base)的考察发现(表1-1，序号12，16)，三乙胺的效果最好，无机碱如碳酸钾的效果较差。对反应投料比进行优化发现(表1-1，序号2-6)，降低铜和二乙胺的量，不利于反应的进行，当以50％当量(equiv)的铜粉和50％当量的二乙胺进行反应时，发现产率只有59％，延长反应时间到10个小时，反应产率也不会升高；不加额外的三乙胺做碱反应不会发生。