[发明专利]呋喃酮衍生物、制备方法及用途

说明书

本发明涉及一类新的选择性环氧化酶‑2抑制剂化合物，制备方法及用途，属于化学药物领域。如式(I)所述的化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，该化合物及其药物组合物可以治疗环氧化酶介导的相关疾病，如可以用于治疗和缓解动物和人的炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和癌症(包括非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、皮肤癌、头颈癌等)。

技术领域

本发明涉及一类新的呋喃酮衍生物及其药物组合物在环氧化酶相关疾病治疗中的应用。本发明中的化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，可以用于治疗和缓解动物和人的炎症及由炎症引发的各种疾病，如癌症(包括非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、皮肤癌、头颈癌等)、关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病、手术后镇痛。

背景技术

花生四烯酸的代谢产物参与了许多急、慢性炎症发病过程。而这一大类脂肪性的花生四烯酸代谢产物是在一系列酶的作用下得到的。从治疗的意义上考虑，其中最重要的一个酶就是前列腺素G/H合成酶，即环氧化酶(COX)。它催化产生许多血管紧张素和炎症物质，如前列腺素(PGE₂、PGD₂、PGF₂)，环前列腺素(PGI₂)，和血栓素(TXA₂)等。

因在抗炎镇痛方面的显著活性，非甾体抗炎药(NSAIDs)已被广泛应用于治疗疼痛及关节炎。NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)，也就是前列腺素G/H合成酶(PGHs)，从而抑制花生四烯酸代谢形成前列腺素类物质而起作用。前列腺素，尤其是前列腺素PGE₂，是在炎症发生时被检测到的主要花生酸类物质，是导致疼痛、发热和其他炎症相关症状的主要介导物。抑制前列腺素的生物合成已经被证明是抗炎药物作用的重要靶点。然而传统非甾体抗炎药因会导致危及生命的溃疡和肾脏毒性等副作用，而使其在治疗上的应用受到很大的限制。皮质类固醇类药物虽可作为NSAIDs的替代，但长期使用也会产生严重的不良反应。

90年代初研究发现，环氧化酶存在两种酶，即COX-1和COX-2。COX-1存在于胃、肾及血小板等许多正常的组织中。NSAIDs引起的胃肠及肾的毒副作用就是由COX-1的抑制所导致。而COX-2是可诱导的酶，在许多组织中，如巨噬细胞、骨细胞、成纤维细胞及内皮细胞中，经一系列炎症因子或细胞因子的诱导而大量表达。

COX-2的发现使得选择性COX-2抑制剂的合成成为可能。高选择性的COX-2抑制剂对COX-1的抑制作用大大降低，从而降低了溃疡方面的毒性，提高了这类药的胃肠耐受力。本发明即阐述了一类新的选择性COX-2抑制剂。

发明内容

本发明是关于如式(I)所示的化合物：

这里：

当X＝N，Y＝C；或者Y＝N，X＝C原子；

取代基R¹代表-SOR⁷、-SO₂R⁷或-SR⁷基；

取代基R²-R⁶各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、R⁸OC_0-8烷基、R⁸SC_0-8烷基、-SOR⁹、-SO₂R⁹、C_1-8卤代烷基、氰基、硝基、氨基；

取代基R⁷代表-NH₂、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基；