[发明专利]一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物及其应用。

背景技术

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是一类生长因子家族的细胞膜受体，包括4个主要成员：EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR家族是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，结构上可分为胞外区、跨膜区和细胞内区3个部分。EGF等配体与EGFR家族受体的胞外区结合，通过配体自身介导EGFR二聚化，形成同源或异源的二聚体，进而发生受体的磷酸化，激活酪氨酸激酶受体，引发下游一系列的信号转导通路活化，如:Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK、PI3K/Akt/mTOR等，最终作用于转录因子，导致肿瘤的增殖、浸润、转移并抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤组织的血管生成。研究表明，70％的人类肿瘤与EGFR家族有关，EGFR已成为肺癌、胃癌等高发肿瘤的“驱动基因”。作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已成为当今肿瘤药物研发的重要方向。FDA于2003年、2004年首先批准了第一代分子靶向药物，吉非替尼和厄洛替尼，用于常规化疗手段无效的难治性肺癌的治疗。迄今为止，已有8种小分子EGFR抑制剂上市，处于临床前和临床阶段的候选药物更多。临床实践中，尽管第一代EGFR抑制剂对肿瘤的治疗效果良好，但肿瘤细胞往往在一段时间的治疗后产生耐药突变，如T790M的突变等。现今的EGFR抑制剂基本都是基于氨基喹唑啉类的母核结构，寻找新型有效的EGFR抑制剂已成为创新药物开发的关键。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题提供了一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物。

本发明另一个目的是提供上述化合物在制药中的应用。

本发明通过建立EGFR高通量抑制剂筛选模型，在体外酶学水平上寻找先导化合物(化合物样品均购自ChemDiv公司筛选化合物库)，发现了一类结构新颖的EGFR抑制剂，都是基于哌啶基乙酰胺类的母核结构。随后，以细胞学实验证实了该类化合物可抑制EGF诱导的细胞增殖。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物，其结构如通式(I)所示：

其中：

R1代表C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基，所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基；

R2代表C1-C10的烷基、C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基，所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基。

所述的化合物在制备靶向抗肿瘤药中的应用，所述的靶向抗肿瘤药为表皮生长因子受体拮抗剂。

具体地说，本发明首先建立EGFR抑制剂筛选模型；通过初筛、复筛，发现一类可抑制EGFR酶活的化合物；最后以细胞学实验验证该类化合物对EGF诱导的细胞增殖的作用。步骤如下：

步骤一：建立EGFR抑制剂高通量筛选模型；

步骤二：相关化合物样品的筛选；

步骤三：细胞学实验验证。

本发明有益效果：

本发明运用均相时间分辨荧光技术建立筛选模型，对化合物样品进行高通量筛选，以评价化合物对EGFR激酶活性的作用；随后，以MTT法分析活性样品对EGF诱导的肿瘤细胞增殖的作用。经初筛、复筛，选择4个对EGFR激酶活性抑制率较高的化合物样品进行抗肿瘤细胞增殖作用的实验，通过核对ChemDiv公司筛选化合物库，这4个样品分别为41107(1号化合物)、41119(2号化合物)、41111(3号化合物)和41126(4号化合物)，均为哌啶基乙酰胺类化合物。实验证明本发明筛选出的哌啶基乙酰胺类化合物均具有抑制EGF诱导的细胞增殖的作用，可用于制备EGFR抑制剂，作为靶向抗肿瘤药的一种，本发明的新型有效的EGFR抑制剂为制备抗肿瘤药提供更多选择。

附图说明

图1-1：1号化合物抑制EGFR激酶活性的量效曲线(n＝3)；

图1-2：2号化合物抑制EGFR激酶活性的量效曲线(n＝3)；

图1-3：3号化合物抑制EGFR激酶活性的量效曲线(n＝3)；