[发明专利]异源造血干细胞移植的增强

说明书

本文提供了在异源造血细胞移植(HCT)后增加混合造血细胞嵌合向完全供体细胞嵌合转化的方法和组合物，其中这样的移植可以用于治疗诸如白血病和淋巴瘤的癌症，或用于治疗需要重建造血系统的其他疾病，例如治疗贫血、地中海贫血、自身免疫病等。本发明通过在异源HCT之后利用充分纯化的供体记忆性CD8⁺T细胞的组合物作为DLI改善了常规DLI，其中在移植后的适合时间给予该细胞。该方法提供更完全的供体嵌合，并且还具有杀死肿瘤细胞而不发生GVHD的益处。记忆性CD8⁺T细胞可包括中枢记忆性T细胞和效应记忆性T细胞中的一者或二者，通常包括二者。

本申请是在2013年8月9日提交的申请号为201280008500.9的发明名称为“异源造血干细胞移植的增强”的专利申请的分案申请。

政府权利

本申请在国立卫生研究院(National Institutes of Health)给予的政府支持下做出(批准号为CA49605)，并且还获得了白血病和淋巴瘤学会(Leukemia and淋巴瘤Society) 给予的支持(批准号为6038-09)。

背景技术

癌症也被称为恶性肿瘤，其特征为表现为不受控细胞分化的细胞的异常生长、侵袭和破坏临近的组织、并且有时转移至体内的其他位置。存在超过100种类型的癌症，包括乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和淋巴瘤。在美国，癌症是导致死亡的第二大主要原因，所有死亡的约13％是由癌症导致的。癌症会影响所有年龄段的人，甚至胎儿，但大多数类型癌症的风险随年龄增加。癌症能够影响所有的动物。

化疗已经成为许多癌症的标准治疗方法。化疗是指使用抗肿瘤药物来治疗癌症或将这些药物结合到细胞毒素标准化治疗方案中。最常用的是，化疗通过杀死快速分化的细胞(这是癌细胞的主要特性之一)而起作用。这种方法也会伤害在正常情况下快速分化的细胞：骨髓、消化道和毛囊中的细胞；这会导致的最常见的副作用是化疗-骨髓抑制(血细胞产生减少)、粘膜炎(消化道内衬发炎)和秃头症(脱发)。新的抗癌药物直接对癌细胞中的异常蛋白起作用；这被称为靶向治疗。

异源造血细胞移植(HCT)能够用于对患有白血病和淋巴瘤的患者进行治疗，尤其是当移植时接受治疗的患者处于完全缓解(complete remission)状态时。然而，如果接受治疗的患者在移植时处于部分缓解状态，或者当采用非清髓性处理(non-myeloablativeconditioning)时发生混合嵌合而不是完全嵌合，则进行性疾病和复发的风险相当大。

尽管出现了这些新的药剂和改进的组合，但目前的治疗方法对于许多类型的癌症或不同阶段的癌症仍然是无效的。对于癌症治疗非常需要改进的治疗方案和治疗方法。

发明内容

在本发明的一种实施方式中，提供了用于在异源造血细胞移植(或异基因造血细胞移植)之后通过加入纯化的供体淋巴细胞亚群来促进癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤)治疗的组合物和方法，该供体淋巴细胞亚群能够杀死肿瘤细胞而不引起移植物抗宿主病(GVHD)的主要并发症。

在一种相关的实施方式中，提供了在异源造血细胞移植(HCT)之后增强混合的造血细胞嵌合向完全供体细胞嵌合转化的方法和组合物，其中这样的移植可被用于治疗癌症或需要重建造血系统的其他病症，例如用于治疗贫血症、地中海贫血、自身免疫病等。混合嵌合与比通过随后的异源HCT达到完全供体嵌合的患者高得多的癌症发展或复发率相关。尽管在移植后的时间点可常规地进行供体淋巴细胞输注(DLI)，但DLI通常由血液中含有T细胞全部亚群的外周血单核细胞构成，因此会带来引起严重GVHD的主要风险。