[发明专利]一种负载多西他赛的脂囊泡给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种负载多西他赛的脂囊泡给药系统及其制备方法。

背景技术

多西他赛(docetaxel)是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，为有丝分裂抑制剂，多西他赛是半合成抗肿瘤新药，对多种实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，体外实验提示多西他赛可以抑制SPC Al肺腺癌细胞的生长，而且随着剂量的增大抑制作用增强，这种作用与该药物诱导细胞发生GZM期阻滞有关。对在体Lewis肺癌的研究表明，多西他赛通过诱导Lewis肺癌细胞发生G2 M期阻滞和凋亡抑制肿瘤组织的生长。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有明显疗效。

多西他赛难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内代谢迅速，需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。目前，现有市售注射制剂采用吐温-80和乙醇做助溶剂，易产生血和过敏等不良反应，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多西他赛注射液前，必须先口服抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多西他赛注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。因此急需要设计多西他赛给药系统以提高多西他赛的溶解度，制剂抗肿瘤疗效同时减少毒副作用。

发明内容

本发明为了解决目前市售多西他赛给药系统副作用大、药效低及抗癌特异性差的问题，提供了一种负载多西他赛的叶酸修饰类脂囊泡给药系统及其制备方法。该给药系统为抗肿瘤药物多西他赛、靶向功能性基团叶酸和类脂的偶联物，通过GFLG将吉西他滨和PEG化肽类树状大分子相连接后形成功能化树状大分子，在获得良好生物相容性的同时，使同等剂量的药物达到明显的抗肿瘤疗效。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种负载多西他赛的脂囊泡给药系统，按重量份包括：脂质材料100～500份、FA-TGMS 100～500份、膜稳定材料500～1500份、多西他赛5～20份。

优选的，一种负载多西他赛的脂囊泡给药系统，按重量份包括：脂质材料200份、FA-TGMS 200份、膜稳定材料900份、多西他赛10份。

所述的FA-TGMS通过以下方法制备：在10mlDMSO中加入0.1g叶酸得到叶酸/DMSO溶液，加入100ml含有200mg TGMS的乙醇溶液中，添加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺0.04g，室温下搅拌24h，反应产物用去离子水透析5天以去除DMSO和未结合叶酸，所得产物冻干后获得FA-TGMS偶联物。

所述的脂质材料为TGMS、N-软脂酰基壳聚糖或四代聚酰胺-胺型枝状聚合物中的一种。

所述的膜稳定材料为胆固醇或β-谷甾醇。

本发明负载多西他赛的脂囊泡给药系统的制备方法，包括以下步骤：将FA-TGMS、脂质材料、膜稳定材料以及多西他赛混合均匀后，加入乙醇中，真空旋转蒸发成膜，加入0.1mol/L、pH 5.8的磷酸盐缓冲液水化，置高压均质机高速剪切5min，高压均质200bar循环5次，500bar循环10次，800bar循环10次，1000bar循环10次。

本发明所述的负载多西他赛的脂囊泡给药系统可制成冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由本发明给药系统和药学可接受的辅剂组成。

本发明的有益效果为：该给药系统体外释放初期为快速释药，后期为缓慢释药，这符合临床需要，可以早期使靶部位达到治疗浓度，其后药物缓慢释放可以长期维持该浓度；叶酸修饰的多西他赛靶向给药系统80％聚集于肺肿瘤，具有很好的靶向作用，提高药效和减少对身体的伤害；同时该给药系统对心脏和肝脏损害的程度明显轻于现有药剂，具有很好的安全性。

附图说明

图1是多西他赛叶酸靶向给药系统的电镜图(×17000倍)；

图2是多西他赛叶酸靶向给药系统粒径分布图；

图3是多西他赛及多西他赛靶向给药系统体外释放曲线；

图4是平均血药浓度-时间曲线；

图5是分布相生物半衰期；

图6是消除相生物半衰期；

图7是给药系统清除率对比图；

图8是血药浓度-时间曲线下面积对比图。

具体实施方式