[发明专利]二级结构稳定化的NMDA受体调节剂及其用途

说明书

本申请是母案为中国发明专利申请201180014663.3的分案申请。

与有关申请的交叉引用

本申请要求2010年2月11日提交的U.S.临时专利申请61/303,472的优先权，此处通过援引将其全部并入。

背景技术

N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体控制二价和一价离子经过受体相关的通道进入突触后神经细胞的流动(Fosteretal.,Nature1987,329:395-396；Mayeretal.,TrendsinPharmacol.Sci.1990,11:254-260)。NMDA受体在特定神经元建构和突触连接的发展期间有牵涉，并且可以牵涉于经验依赖性的突触修饰中。此外，NMDA受体也被认为牵涉于长时程增强和中枢神经系统障碍中。

NMDA受体在作为许多更高认知功能比如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性中，以及在某些认知途径和痛觉中发挥主要作用(Collingridgeetal.,TheNMDAReceptor,OxfordUniversityPress,1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可以牵涉于作为意识本身的基础的脑信息处理中。

NMDA受体特别有吸引力的原因是其显得牵涉于广泛的CNS障碍中。例如，在由卒中或跌打损伤引起的脑缺血期间，自损害或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。该过量谷氨酸结合至NMDA受体，这打开它们的配体-门控离子通道；从而钙内流产生高水平的细胞内钙，其活化生物化学级联，引起蛋白质降解和细胞死亡。该现象，称为兴奋性中毒，也被认为引起与低血糖症和心脏停搏乃至癫痫的范围的其它障碍有关的神经损害。此外，有初步报告指出在亨廷顿、帕金森氏和阿尔茨海默病的慢性神经变性中的相似牵涉。NMDA受体的活化已显示引起卒中后痉挛，并且在某些癫痫模型中，NMDA受体的活化已显示是产生癫痫发作的必要条件。NMDA受体的神经精神牵涉也已得到认识：由于动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca⁺⁺通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态(综述参见Johnson,K.andJones,S.,1990)。此外，NMDA受体也牵涉于某些类型的空间学习中。

NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的数个蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成大细胞外区域，其可能含有变构结合位点中的绝大多数：数个跨膜区域成环并且折叠以便形成空隙或通道，其可渗透Ca⁺⁺，和羧基末端区域。通道的打开和关闭受各种配体与位于细胞外表面的蛋白质的各区域(变构位点)的结合所调节。配体的结合被认为影响蛋白质整体结构的构象变化，其最终反映为通道打开、部分打开、部分关闭或关闭。

NMDA受体化合物可以通过变构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物一般地称为部分激动剂。在主要位点配体存在下，部分激动剂将替换某些配体并从而减少经过受体的Ca⁺⁺流。在不存在或降低水平的主要位点配体的情况下，部分激动剂增加通过受体通道的Ca⁺⁺流。

本领域中一直需要新的且更特异的/有效的化合物，其能够结合至或调节NMDA受体的甘氨酸结合位点，例如NMDA受体NR1配体结合核心，具有例如特别是在体内的显著特异性和/或效能，提供药物益处。此外，医学领域中一直需要可口服递送形式的所述化合物。

发明概要

本文至少部分提供化合物，其是NMDA调节剂例如NMDA的部分激动剂。例如，本文提供化合物，其可以模拟能选择性地与NMDA受体NR1例如SEQID.NO.1的甘氨酸结合区域相互作用的β-转角结构。例如，公开的肽模拟物在结合至SEQIDNO.1的情况下具有β-转角基序。在某些实施方式中，公开的肽模拟物在体内或在水溶液中基本上保持β-转角基序。

在某些实施方式中，提供肽模拟物能够结合至或连接于SEQIDNO.1的NMDA配体结合核心，其中所述肽模拟物具有相距约6至约例如相距约6至约的至少两个α碳。例如，公开的模拟物可以包括环状酰胺核心，例如螺-β-内酰胺。