[发明专利]一种沙奎那韦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，尤其涉及一种沙奎那韦中间体的制备方法，具体来说是一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法。

背景技术

HIV-1蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的重要组成部分，(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷是制备HIV-1蛋白酶抑制剂沙奎那韦的重要合成中间体，其分子式如下：

目前已经报道的具有工业应用价值的(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法主要有以下四种：

第一种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物4，合成路线如下：

该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。

第二种方法(Tetrahedron Lett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物4，合成路线如下：

该方法虽然使用LDA/CHZICI代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。

第三种方法(J.Org.Chem.1987,52,1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物4，合成路线如下：

该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯，因而该路线也不十分适合工业化生产。

第四种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物4，合成路线如下：

该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。

综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，难以实现工业化。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法，所述的这种方法解决了现有技术中的制备方法反应条件苛刻、步骤复杂、分离困难，难以实现工业化的技术问题。

本发明提供了一种沙奎那韦中间体的制备方法，如下步骤：

(1)称取(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯,(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1.4，将上述原料加入到一个反应容器中，加入三乙胺和甲苯，在氮气环境下反应，控制反应温度小于50℃，搅拌反应1～3h，薄层色谱法追踪反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(2)称取醋酸金属盐，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与醋酸金属盐的摩尔比为1:2～3，控制反应温度为60～80℃，在18-冠醚-6和甲苯溶剂中搅拌反应2～4h，薄层色谱法追踪反应结束后，用盐水萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析后得白色固体(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3)称取KOH、THF和乙醇，(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与KOH、THF和乙醇的摩尔体积比为1mol:1.8～2.5mol:1～1.5L:0.5～1L，将上述物质混合后，在氮气环境下，控制反应温度在-10～-20℃反应1～3h，反应结束后，用乙醚萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。