[发明专利]一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，具体涉及一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法。

背景技术

盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，英文名为Dobutamine Hydrochloride，分子式为C₁₈H₂₃NO₃·HCl，为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1-受体兴奋剂，临床用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。

现有技术中，盐酸多巴酚丁胺制备方法为(专利US5073648A)：以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，与对甲氧基苯丁酮在对甲苯磺酸作用下缩合成亚胺结构，再用钯碳氢化还原生成N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺，然后用48％氢溴酸脱去三个甲氧基上的甲基，最后用盐酸置换氢溴酸得盐酸多巴酚丁胺。

这种方法得到的盐酸多巴酚丁胺粗品，主要含有以下杂质：N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺只脱去一个甲基和二个甲基的副产物，酚羟基氧化成亚醌或醌的杂质，以及各种前面反应遗留的杂质。这些杂质的性质与盐酸多巴酚丁胺类似，难于分离，严重影响盐酸多巴酚丁胺的质量。

日本盐野义制药公司(专利US5073648A)公开了一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法，将盐酸多巴酚丁胺粗品放入一定量盐酸(4N)中，加热使其全部溶解，在室温条件下自然冷却放置过夜，析出结晶，过滤后的固体烘干，可以得到纯度为98.3％的盐酸多巴酚丁胺，收率84％。这种方法的缺点在于，强酸性的盐酸长期使用对设备要求高，而且盐酸经加热以后容易挥发到空气中，腐蚀周围设备和对环境造成污染。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于为了克服现有技术中盐酸多巴酚丁胺的纯化方法纯度不高、溶剂易污染环境和腐蚀设备的缺陷，而提供了一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法。本发明的纯化方法溶剂价格非常便宜，且毒性低，对环境污染小；加热温度也不高，不超过60℃，耗能低，不会产生腐蚀性气体，适合工业化生产；整个工艺流程简单，制得的盐酸多巴酚丁胺的纯度均在99％以上，且收率较高。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法，其包括下述步骤：

(1)将盐酸多巴酚丁胺粗品与甲醇混合，加热搅拌，再加入溶剂A，所述的溶剂A为水、乙醇和丙酮中的一种或多种；

(2)自然冷却至10～30℃，再于1～5℃条件下析晶10～14小时，减压过滤，真空干燥即可。

其中，所述的盐酸多巴酚丁胺粗品较佳地由下述制备方法制得：以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，与对甲氧基苯丁酮在对甲苯磺酸作用下缩合成亚胺结构，再用硼氢化钾还原生成N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺，然后用体积百分比浓度为48％的氢溴酸脱去三个甲氧基上的甲基，最后用盐酸置换氢溴酸即得到盐酸多巴酚丁胺粗品。更佳地由下述制备方法制得：将3,4-二甲氧基苯乙胺、对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸和苯混合，升温至80～83℃反应，减压浓缩，将浓缩液溶于甲醇中，加入硼氢化钾，升温至回流，减压蒸除溶剂，将浓缩液溶于水中，用乙醚萃取，乙醚层干燥浓缩得固体；将浓缩后的固体和氢溴酸混合，搅拌回流，冷却至9～10℃，离心得多巴酚丁胺氢溴酸盐粗品；把多巴酚丁胺氢溴酸盐粗品和纯化水混合，加热至80～83℃，加入盐酸搅拌，冷却至9～10℃，静置，离心即可得到盐酸多巴酚丁胺粗品。

其中，所述的甲醇与所述的盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比较佳地为(1～1.5)：1，更佳地为1:1。

其中，所述的盐酸多巴酚丁胺粗品与所述的溶剂A的质量比较佳地为(0.5～0.8)：1，更佳地为0.5:1。

其中，步骤(1)中，所述的加热的温度较佳地为58～62℃，更佳地为60℃。

其中，步骤(1)中，所述的溶剂A的加入方式较佳地为缓慢加入溶剂A。

其中，步骤(2)中，所述的析晶的温度较佳地为4℃，所述的析晶的时间较佳地为12小时。

其中，步骤(2)中，所述的真空干燥的温度较佳地为50～60℃，更佳地为55℃。

其中，步骤(2)中，所述的真空干燥的时间较佳地为6～10小时，更佳地为8小时。

其中，步骤(2)中，所述的真空干燥的真空度较佳地为0.04～0.08MPa。