[发明专利]一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺（LINEZOLID，(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5 唑啉]甲基}-乙酰胺）又名利奈唑酮、吗啉唑酮，是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。

利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性(G⁺)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年在中国上市，商品名为斯沃（ZYVOX）。

CN1211058C公开了一种利奈唑胺静脉注射液的配方：利奈唑胺2.0mg/mL，柠檬酸钠二水合物1.64 mg/mL，无水柠檬酸0.85mg/mL，葡萄糖一水合物50.24 mg/mL，盐酸（10%）或氢氧化钠（10%）适量，调节PH至4.6～5.0，注射用水适量加至1.0mL。并且还同时公开了利奈唑胺注射液的配制步骤和方法：将注射用水加热至约50～约65℃；接着，将柠檬酸钠、柠檬酸和葡萄糖加入，搅拌至溶解；将吗啉噁酮的水性浆料加入前述的混合物中搅拌至溶解；搅拌下将混合物冷却至25℃；测PH值，如果需要则进行调节；最后，有必要的话可用注射用水调整体积。混合物过滤后注入灌输容器中，包好并且最终用湿热灭菌。

然而，利奈唑胺的化学稳定性较差，光照、酸、碱等均会对其产生不利影响。本发明申请人按照上述制备方法制备得到的利奈唑胺注射液，在进行加速实验时，即在40±2℃，湿度70±5%下放置6个月后，经检测发现部分批次产品的溶液颜色变深，并且一单个未知杂质（以下称为杂质PUN-G102）的含量达0.32%～0.45%，远超过其进口药品注册标准的要求（标准号：JX20020186，规定单个未知杂质不得过0.2%），而药品中的杂质不仅影响了药物的纯度，也可能会降低药物的疗效、影响药物的稳定性，甚至可能对人体健康产生危害或产生其他副作用，因此，为了保证病人用药安全、有效和质量可控，必须对其进行更为严格的控制。

CN102643251A公开了一种利奈唑胺的碱性降解杂质以及含该降解杂质小于0.1w/v的利奈唑胺葡萄糖注射液以及制备方法，本发明申请人按照其实施例1的方法制备该碱降解杂质并对其进行检测，发现该碱降解杂质并非本发明所指的杂质PUN-G102，按照其实施例4方法制备的利奈唑胺注射液，在加速实验后仍有部分批次产品的杂质PUN-G102含量高于0.2%。

CN102973500A公开了一种含利奈唑胺的氯化钠注射液，以氯化钠代替葡萄糖，以避免在存储过程中溶液色泽变深，但此方法只能避免高温灭菌时葡萄糖产生降解产物5-羟甲基糠醛，无法对杂质PUN-G102的含量进行控制，而且氯化钠注射液具有配伍局限性，一些特异质体质患者如：心力衰竭者、肺水肿患者、脑水肿、颅内压增高者、妊娠高血压综合症等，不能采用氯化钠注射液，以利奈唑胺氯化钠注射液替代葡萄糖注射液会大大限制药品的使用人群。

CN101948442A公开了一种由利奈唑胺、增溶剂和PH调节剂组成的冻干粉针制剂，由于冻干粉针剂型在制备过程中避免了高温对药物的影响，同时药物粉末以真空状态存在，与注射液相比，大大提高了产品稳定性，但是冻干制剂由于不能热压灭菌，相比于注射液无菌保证水平低，临用前需要加入溶剂复溶，使用极不方便，并且设备投入大，耗能高，导致生产成本上升。

因此，开发一种稳定性更好，安全性更高、使用人群广泛、生产成本较低的利奈唑胺注射液，保证产品有效、安全、经济，是十分必要的。

发明内容

为了克服利奈唑胺注射液现有技术存在的稳定性、安全性、适用性及生产成本方面等问题，本发明提供了以下技术方案：