[发明专利]一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法。

背景技术

托比司他（Topiroxostat）为富士制药和三和化学共同开发的新一代抗高尿酸血症药物，2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐是合成Topiroxostat的关键中间体(中国专利2002819276.1)。文献报道(中国专利2002819276.1) 2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐采用异烟酸N-氧化物为原料经过4步反应制备，其中，异烟酸N-氧化物与氯甲酸乙酯的反应需要在-15℃、无水、惰性气体保护下进行，反应条件较苛刻（图1-路线1）。也可以由2-氰基异烟酸甲酯为原料，直接与肼反应，获得2-氰基异烟酰肼，但是由于肼高毒易燃，工业生产存在安全隐患（图1-路线3）。

为此，本发明采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱如碳酸钠、碳酸钾等水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂如N，N’-二环己基碳二亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸一水合物水解获得目标化合物。由于2-氰基异烟酸甲酯分子中同时存在酯键和氰基，在强碱性条件下，酯键和氰基同时水解，无法获得预期产物2-氰基异烟酸。经过发明人多次试验，发现采用碳酸钠、碳酸钾等水解，可以方便的获得预期产物2-氰基异烟酸。2-氰基异烟酸与叔丁氧基羰基肼的缩合，可以采用氯化亚砜将2-氰基异烟酸先制备成2-氰基异烟酰氯，用2-氰基异烟酰氯与叔丁氧基羰基肼缩合，但是经过发明人多次试验，该方法收率很低，而且环境污染大，不适合工业生产。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过3步反应，获得关键中间体2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐，改进后的工艺不需要高温或者低温反应，反应条件温和，中间体无需提纯，操作简单，适合工业生产。

技术方案：一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，制备步骤为：采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合得到缩合物；其中，2-氰基异烟酸甲酯与碱的物质的量之比为1:2-1:3，2-氰基异烟酸与叔丁氧基羰基肼的物质的量之比为1:1.5-1:3。

所述碱为碳酸钠或碳酸钾。

所述缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，步骤为：2-氰基异烟酸甲酯0.05mol 、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钠粉末0.1mol，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸0.1mol，70℃过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体；2-氰基异烟酸0.05mol、四氢呋喃150mL、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐0.055mol， 1-羟基苯并三唑0.5 g，叔丁氧基羰基肼0.075mol，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物0.1mol，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体。

有益效果：该工艺不需要高温或者低温反应，不需要惰性气体保护，所有反应溶剂不需要无水预处理、反应条件温和，中间体无需提纯，操作简单，适合工业生产。

附图说明

图1为2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成路线图。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例12-氰基异烟酸的合成

2-氰基异烟酸甲酯8.1g (0.05mol) 、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钠粉末10.6 g(0.1mol)，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸8.4mL(0.1mol)，70℃过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体7.2 g，收率97.3%。产物验证：7.98-7.99 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.70-8.72 (d, 1H).ESI-MS: 147.0 ([M-H]-) 。

实施例22-氰基异烟酸的合成