[发明专利]一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于创新药物合成领域，具体涉及一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物，同时还涉及氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物的制备方法，以及其在抗感染药物中的应用。

背景技术

氟喹诺酮作为临床广泛使用的广谱、高效、低毒抗感染药物而备受关注。然而，由于目前细菌耐药的日益严重，如何克服细菌耐药性已成为抗感染药物治疗领域亟待解决的社会公共健康安全问题。虽然解决细菌耐药的策略有多种选择，但有效而经济的途径是基于现有药物的结构特征进行结构优化，不断促进新药的产生。氟喹诺酮抗菌活性的构-效关系研究表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性药效团外，C-7位取代基，尤其是引入C-7哌嗪基对扩大其抗菌谱、提高抗菌活性和改善药代动力学等均有较大影响。为此,目前临床氟喹诺酮药物分子的C-7位多有哌嗪取代基。同时，为发现新的抗菌活性氟喹诺酮化合物，许多研究多集中于哌嗪N-取代基的变化，而在哌嗪基与喹啉环骨架间插入功能连接链的变化甚少。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物，同时提供一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物的制备方法和应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：

            

式(I)

式(I)中，R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或吡咯烷基。该类化合物为以下的具体结构的化合物：

                  

            

上述氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物的制备方法，以商业供应的式(II)所示的洛美沙星前体羧酸1-乙基-6,7,8-三氟-喹啉酮羧酸为原料制备而成，

            

具体制备步骤如下：

1)将式(II)所示的1-乙基-6,7,8-三氟-喹啉酮羧酸与叠氮化钠发生取代反应制得式(III)所示1-乙基-6,8-二氟-7-叠氮基-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸；

                  

            

2)将式(III)所示的叠氮化合物与溴代丙炔通过点击化学(click chemistry)反应得式(IV)所示的1-乙基-6,8-二氟-7-(4-溴甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸；

            

3)将式(IV)所示溴甲基三唑化合物与胺供体RH发生Br的亲核取代反应，待反应完全后经处理得目标化合物如式(I)所示，

            

式I中，R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或吡咯烷基。

所述式(II)所示的1-乙基-6,7,8-三氟-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸与叠氮化钠的摩尔比为1:1.0～1.5。

所述式(III)所示的1-乙基-6,8-二氟-7-叠氮基-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸与溴代丙炔的摩尔比为1:1.0～1.2。

所述式(IV)所示的1-乙基-6,8-二氟-7-(4-溴甲基-[1,3,4]三唑-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸与胺供体RH的摩尔比为1:1.0～3.0。

所述的氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物在制备抗感染药物中的应用。

所述抗感染药物为治疗由埃希氏阴性大肠杆菌、革兰氏金葡球菌、多药耐药大肠杆菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病的药物。

本发明的氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物基于药效团的拼合原理，将优势药效团骨架二氟喹诺酮羧酸与有效取代基C-7氨基间插入功能三唑杂环连接链，与临床使用的式(V)所示的氟喹诺酮类药物洛美沙星结构相比，通过C-7取代基结构的改变，克服了氟喹诺酮药物的耐药性，可作为全新结构的氟喹诺酮抗感染药物开发。

            

式(V)洛美沙星

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

本发明的一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物的制备方法，以商业供应的式(II)所示的洛美沙星前体羧酸1-乙基-6,7,8-三氟-喹啉酮羧酸为原料制备而成，