[发明专利]一种阿普斯特中间体的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成新工艺。具体而言，本发明涉及一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)化合物的结构。

背景技术

阿普斯特(Apremilast)是美国生物制药公司(Gelgene Corporation)开发的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药，抑制参与银屑病发病机制中的多个炎症标志物的活性，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，可有效治疗银屑病关节炎。

阿普斯特(Apremilast)的化学名为：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1,3-二酮，其结构式为：

美国专利第US2005267196号、第US2006183787号和第US2006186788号公开了阿普斯特及其类似化合物的制备方法。该合成路线主要如下：

此外，专利号CN 103864670A也公开了大同小异的合成路线，如下所示：

此类制备方法大同小异，路线中均存在关键的关键中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。在美国专利第US20130217918号公布了1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)的制备方法。其一合成路线如下：

此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护得到中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。

另外一条合成路线如下：

此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料经烯烃和手性环氧化，该手性环氧化合物经手性开环并且胺化，在经过氧化脱保护得到中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。

上述合成方法一般都要使用一些不常见的催化剂，反应条件比较苛刻。而且反应步骤较长，一般不利于工业化生产。

虽然关于1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法的报道有很多，但都具有一定的局限性，如产率低，难于实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、工艺简洁、适合工业化的阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的新合成方法。

本发明的具体方法是：

(1)在反应器中加入二甲基砜，加入溶剂A，氮气置换3次，冷却降温至0～10℃，再往反应器中滴加正丁基锂溶液，并控制温度在0～10℃，滴加完毕继续在0～10℃下搅拌30～70分钟。

(2)将3-乙氧基-4-甲氧基甲腈(I)用溶液A溶解得到混合溶液，然后在0～10℃下将所述混合溶液滴加到反应器中，滴加完毕后继续在此温度下搅拌15～20分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌2～4小时，直到反应完全。

(3)反应完全后，缓慢滴加纯净水进行淬灭反应，搅拌10分钟，浓缩抽滤得到类白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，收率为96.4％。

(4)在反应器中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，再加入溶剂B溶解后，氮气置换3次，并冷却降温至0～10℃，加入还原剂C，控制反应体系温度在0～10℃，继续在此温度下搅拌60～70分钟，之后缓慢升至25℃，搅拌4～8小时，直到反应完全。

(5)反应完全后，将反应体系冷却至10±2℃，缓慢滴加酸D调节体系的pH为1，加热至73±2℃，回流6～12小时，降温至0～10℃，缓慢加入碱E调pH至12，搅拌1小时，冷却至0～10℃后抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率94.5％。

步骤(1)所述的溶剂A选自二氧六环、己烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合，优选四氢呋喃。

步骤(1)所述的二甲基砜与溶剂A的摩尔比为1：5～1：20，优选1：10。

步骤(2)所述的溶剂B选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种的混合，优选四氢呋喃。